Abstract
Kreft i bukspyttkjertelen har dårlig prognose, og kjemoterapi har vist svært begrensede effekter ved metastaserende sykdom. Det er viktig å forstå molekylære mekanismer som regulerer cellemigrasjon og metastase, og som kan være aktuelle angrepspunkter for utvikling av nye legemidler. Legemidler som griper spesifikt inn i prosesser som styrer matastaseprosessen kan tenkes å gi en additiv effekt til kjemoterapi i behandlingsregimer for kreft i bukspyttkjertelen. Dyreeksperimentelle, epidemiologiske og kliniske studier har vist at et jevnlig inntak av COX-2-blokkere kan redusere risikoen for kreftutvikling. Målet med oppgaven var derfor primært å studere om prostaglandin E2 (PGE2) stimulerer migrasjon i fire cellelinjer isolert fra pasienter med adenokarsinom i pankreas, Panc-1, HPAF-II, AsPC-1 og BxPC-3. Som ledd i etablering av metoden ble også andre agonister, lysofosfatidinsyre (LPA), stroma-derivert faktor-1 (SDF-1), hepatocytt-vekstfaktor (HGF), epidermal-vekstfaktor (EGF) og 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA), studert. Noen av signalveiene som er involvert i migrasjon ble også klarlagt.
I denne oppgaven ble migrasjon gjennom semipermeabel membran benyttet som metode for å undersøke effekten av de ulike agonistene på migrasjon i cellelinjene. Stimulering med PGE2 i en konsentrasjon på 10-4M ga en signifikant stimulering av cellemigrasjon i Panc-1-celler. HGF-stimulering viste en signifikant økning i migrasjonsindeks i AsPC-1-celler. Resultatene viste også en signifikant økning i migrasjonsindeks i BXPC-3-celler ved stimulering med LPA og 10-7M TPA. For å undersøke hvilke mekanismer som er involvert i LPA-stimuleringen ble BxPC-3-cellene behandlet med PKC hemmer (GF109203X), MEK-hemmer (PD98059) og Rho kinase hemmer (Y27632). GF109203X blokkerte den induserte migrasjonen fullstendig, PD98059 ga en delvis blokkering og Y27632 viste ingen effekt på stimulert migrasjon. I tillegg ble det undersøkt om PGE2 hemmer LPA-stimulert migrasjon, men dette viste ingen effekt. Derimot var det en tendens til at PGE2 forsterket effekten av LPA.
Disse resultatene tyder på at effektene av de ulike agonistene er celletype-avhengig. Blokkering av LPA-effekten viser at PKC-signalveien er involvert i stimulering av migrasjon i BxPC-3-celler, og ERK-signalveien har også en rolle i stimuleringen.