Abstract
Bakgrunn:
Risperidon (Risperdal®) og aripiprazol (Abilify®) er atypiske antipsykotiske legemidler som metaboliseres via det genetisk polymorfe enzymet cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Hensikten med denne masteroppgaven var å sammenlikne dosejusterte serumkonsentrasjon (C/D-ratio) og metabolittratio av risperidon og aripiprazol blant pasienter med ulik CYP2D6-genotype med spesiell fokus på fenotype i undergruppen med kombinasjonen av et defekt og et redusert variantallel.
Metode:
Serumkonsentrasjon og CYP2D6-genotype fra pasienter behandlet med risperidon- og aripiprazoltabletter ble hentet ut fra en therapeutic drug monitoring (TDM)-database ved Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus. De inkluderte pasientene (risperidon n=146, aripiprazol n=197) ble stratifisert i undergrupper basert på CYP2D6-genotype: *1/*1 x N (oppkopiering av CYP2D6-genet; risperidon n=6, aripiprazol n=7), *1/*1 (to funksjonelle alleler; risperidon n=49, aripiprazol n=80), *1/red (et funksjonelt og et redusert allel; risperidon n=21, aripiprazol n=31), *1/def (et funksjonelt og et defekt allel; risperidon n=44, aripiprazol n=48), red/red (to reduserte alleler; risperidon n=6, aripiprazol n=4), def/red (et redusert og et defekt allel; risperidon n=10, aripiprazol n=10) og def/def (to defekte alleler; risperidon n=10, aripiprazol n=17). Sekundært ble subgruppene med reduserte variantalleler videre splittet i forhold til tilstedeværelse av *41 eller *9/10. C/D-ratio og metabolittratio av risperidon og aripiprazol mellom ulike CYP2D6-genotyper ble sammenliknet ved ikke-parametrisk Kruskal Wallis test og Dunn`s multiple comparison post test (signifikansgrense p<0.05). Sekundært ble tilsvarende fenotypiske endepunkter sammenliknet innad i de ”reduserte” subgrupper med de samme statistiske testene.
Resultat:
Median C/D ratio i gruppen med to funksjonelle alleler var for risperidon 1.3 nM/mg [spredning 0.17-27 nM/mg]. Til sammenlikning var median C/D-ratio av risperidon i red/red-, def/red- og def/def-undergruppene signifikant forskjellig fra referansegruppen (henholdsvis 8.5, 11.5 og 12.3 ganger høyere medianverdier (p<0.05)). Median C/D-ratio i gruppen med to funksjonelle alleler var for aripiprazol 22 nM/mg [spredning 4.6.-72 nM/mg]. Til sammenlikning var median C/D-ratio av aripiprazol i def/red- og def/def-undergruppene signifikant forskjellig fra referansegruppen (henholdsvis 2.2 og 1.7 ganger høyere medianverdier (p<0.05)). Det var ingen signifikante forskjeller i C/D-ratio for modersubstans og metabolittratio for risperidon eller aripiprazol mellom def/red- og def/def-gruppene. Innad i gruppen med def/red-genotypen var observert median C/D-ratio av risperidon 2.5 ganger høyere med *41 som redusert variantallel sammenliknet med *9/10 (p>0.05). For aripiprazol var median C/D-ratio 1.5 ganger høyere ved *41 vs. *9/10 (p>0.05).
Konklusjon:
Denne masteroppgaven bekrefter at CYP2D6-genotype har stor betydning for serumkonsentrasjon av risperidon og aripiprazol. Resultatene indikerer at personer med en kombinasjon av et defekt og et redusert variantallel har en fenotype som ikke skiller seg vesentlig fra personer med to defekte variantalleler, såkalte ’poor metabolizers’, og støtter dermed at analyse av reduserte variantalleler har potensiell nytteverdi ved genotyping av CYP2D6 i klinisk praksis. Undersøkelsen av den relative betydningen av ulike reduserte variantalleler for CYP2D6-aktivitet kan tyde på at *41-mutasjonen gir lavere CYP2D6-aktivitet sammenliknet med *9- og *10-mutasjonene, men dette bør undersøkes nærmere i fremtidige studier.