Abstract
Antibiotikaresistens er når bakterier begynner å utvikle motstand mot antibiotika som de tidligere har vært sensitive for. Dette er en global utfordring som påvirker helsevesenet, matproduksjon, økonomien og mange andre områder. Antibiotikaresistens gjør det vanskelig å behandle infeksjoner og fører til høyere medisinske kostnader, lengre sykehusopphold og økt dødelighet. Den viktigste årsaken til antibiotikaresistens er misbruk og overforbruk av antibiotika. Derfor er det viktig å øke bevisstheten blant befolkningen. WHO anbefaler å utvikle nye antibiotika og å investere i forskning. Det er imidlertid svært kostbart å utvikle nye legemidler, og spesielt antibiotika. Fordi bakterie kan utvikle resistens mot nye antibiotika veldig rask nåe den kommer til markedet. Forskere har derfor utviklet resistensbrytere som APC148, som kan reversere effekten av resistens mot antibiotika ved å hemme enzymer som forårsaker resistens i bakterier. Bacillus cereus er en stavformet, aerob og sporedannende bakterie som tilhører gruppen av Gram-positive bakterier. På overflaten har den flageller som brukes til bevegelse og sekresjon av toksiner. De viktigste toksinene som produseres av B. cereus er hemolysin BL, nonhemolytisk enterotoksin, cytotoksinK og cereulide, som kan forårsake celledød hos vertsceller. Infeksjoner forårsaket av B. cereus kan variere fra gastrointestinale, respiratoriske, bakteriemi og septikemi, til sentralnervesystem, endokarditt, perikarditt og lokale infeksjoner. B. cereus produserer β-laktamase som er et enzym som produseres i bakterien for å motstå effekten av β-laktam antibiotika ved å hydrolysere amid binding i β-laktam ringen og dermed deaktiverer β-laktam antibiotika. Dette enzymet klassifiseres i to hovedfamilier ettes struktur og aminosyre sekvenser; serine-β-laktamaser og metallo-β-laktamaser. Serine-β-laktamase bruker serine i aktivt sete og metallo-β-laktamase krever toverdige sink ioner for å deaktivere β-laktam antibiotika. Siden B. cereus er resistente mot fleste β-laktam antibiotika, brukes vankomysin. gentamysin, kloramfenikol eller karbapenem dersom terapi er nødvendig. Klindamysin, tetrasyklin og erytromycin har en varierende effekt og brukes ikke som første valg. APC148 er en modulær syntetisk sink-chelaterende metallo-β-laktamase hemmer som virker ved å chelatere vekk sink ioner fra metallo-β-laktamase enzymet. Mangel på sinkioner fører til VI at metallo-β-laktamaser mister sin funksjon. På denne måten kan bakteriene igjen bli sensitive mot den samme β-laktam antibiotika som bakteriene var resistente mot før. APC148 har vist positive effekter på Gram-negative bakterier sammen med karbapenemer. I denne studien ble effekt av APC148 i B. cereus-stammene ATCC14579, ATCC10876 og AH820 analysert sammen med ampicillin, ceftazidim og cefepim, og med karbapenemene meropenem, imipenem og doripenem. Det ble vist at APC148 ikke reverserte resistens mot ampicillin, ceftazidim og cefepime i noen av de tre bakterie stammene. APC148 reduserte heller ikke MIC verdi for meropenem, imipenem og doripenem i noen av de tre stammene, noe som indikerer at APC148 ikke gir effekt i B. cereus. Dessuten viste karbapenem-resultatene at alle tre B.cereus-stammene som ble undersøkt, var sensitive for de tre karbapenemene som ble testet. Dette indikerer at ingen av β-laktamaser i de tre stammene hadde karbapenemase-aktivitet. I tillegg ble det undersøkt ekspresjon av β-laktamase gener i B. cereus stammene B. cereus ATCC14579 og AH820 som respons på ceftazidim. Det ble observert en sannsynlig oppregulering av β-laktamase produksjon i begge bakterier stammene ved behandling med ceftazidim. Dessverre hadde RNA-prøvene høy forurensning med genomisk DNA, og man ønsker derfor å gjenta forsøket og da behandle prøvene med DNase i tillegg.