Klustring av mikromatrisedata : Estimering av antall klustre og identifikasjon av subtyper

Abstract

Et sentralt problem innen medisinsk forskning er å gruppere pasienter med hensyn til diagnose, prognose eller behandling, ut fra prøveresultater. Hvis prøveresultatene for en pasient består av genekspresjonsmålinger fra et mikromatriseforsøk, kan slike resultater fra flere pasienter arrangeres i en tabell som har en kolonne for hver observasjon (pasient/individ) og en rad for hvert gen. Dette gir en matrise hvor antall rader typisk er mye større enn antall kolonner. Hver pasient er i dette tilfellet representert som et punkt i et p-dimensjonalt rom, der p er antall gener brukt i eksperimentet. Det er ikke enkelt å visualisere en slik situasjon, og det er heller ikke enkelt å bestemme hvilke observasjoner som faller inn i samme gruppe.

Å bestemme antallet og sammensetningen av individer i slike grupper (ofte kalt klustre) kan definere hvilke individer som etter et gitt sammenlikningsmål kan betraktes som mest like. Det finnes ulike velkjente metoder (klustringsmetoder) for å se på sammensetningen av slike observasjoner, men det er allikvel vanskelig å kunne bestemme gode klustre.

Sørlie et al. (2003) er et studium av mikromatrisedata, hvor genekspresjoner er hentet fra tumorer hos pasienter med brystkreft. Resultatet av dette studiet er en identifikasjon av 5 undergrupper av pasienter med hvert sitt karakteristiske genekspresjonsmønster, basert på både klustring og biologiske vurderinger.

Jeg har i denne oppgaven valgt å ta utgangspunkt i dette studiet, for å se på muligheten til å automatisere en slik klustring. En løsning på dette er en metode som finner det forhåndsbestemte antall klustre, uten en subjektivt utvelgelse av observasjoner til hvert kluster. Jeg vil analysere og implementere ulike metoder for å oppnå dette og teste dette både på datasett fra Sørlie et al. (2003) og på simulerte data.

Initielt har jeg sett på en metode som Tibshirani et al. (2001) har foreslått for å estimere antallet klustre i et gitt datasett. Ideen bak denne metoden er å teste validiteten av klustre i datasettet i forhold til klustre fra et datasett basert på en nullmodell. Metoden beregner likheten mellom individer i klustre basert på en gitt klustringsalgoritme og kommer med forslag til optimalt antall klustre basert på hvliket antall klustre som gir mest markant forskjell mellom klustring av reelle data og nullfordelingsdata.

Jeg har implementert en versjon av gapobservatoren på bakgrunn av beskrivelsen gitt i artikkelen til Tibshirani et al. (2001). Metoden er vurdert med hensyn til stabilitet og robusthet, ved å teste den på reelle og simulerte datasett.

Videre har jeg diskutert og testet ulike tilpasninger av gapobservatoren for å automatisk kunne oppnå samme resultat som Sørlie et al. (2003) fant ved sine kombinasjoner av klustring og biologisk vurdering. Jeg kom da fram til at gapobservatoren ofte velger et mindre antall klustre enn det som begrunnes av Sørlie et al. og av den grunn har jeg foreslått en ny versjon av gapobservatoren. Denne versjonen er en rekursiv utgave og ser ut til å resultere i et antall klustre som ligger nærmere det antall klustre som presenteres i studiet til Sørlie et al. (2003). Denne metoden er derfor vurdert nærmere.