| dc.description.abstract | Introduksjon: De siste årene har det blitt økt fokus på produksjon og tilgjengelighet av effektive og trygge legemidler for den pediatriske populasjonen. Ettersom Cytokrom P450 (CYP) 3A familien er av stor betydning når det kommer til metabolisme av legemidler, er det av stor interesse å forstå hvordan aktiviteten til disse enzymene utvikler seg hos barn. Selv om noe er kjent, er det fortsatt behov for mer kunnskap om hvordan aktiviteten av de essensielle CYP enzymene endrer seg over tid. Målet med denne oppgaven var derfor å utføre en pilotstudie for å undersøke hepatisk CYP3A aktivitet på tvers av aldersgrupper ved å bruke midazolam som et probelegemiddel. Metode: En pilot studie ble utført ved å inkludere pasienter fra den pågående CyPed studien ved Oslo universitetssykehus. Pasienter ble delt inn i fire aldersspesifikke grupper; 0-6 måneder, 6 måneder – 2 år, 2-5 år og 5-16 år, kalt henholdsvis A, B, C og D. Midazolam ble brukt som et probelegemiddel for å bestemme CYP3A aktivitet. For å kunne bestemme plasmakonsentrasjoner av midazolam og hovedmetabolitt, 1-hydroxymidazolam, ble blodprøver tatt under kontinuerlig midazolam infusjon, og under nedtrapping av dose eller ved stopp av infusjon. En tidligere validert UHPLC-MS/MS metode for å kvantifisere plasmakonsentrasjoner av midazolam og metabolitten ble optimalisert og en delvalidering ble utført. Standard non-kompartment metoder ble brukt til å bestemme farmakokinetiske parametere. Resultater: Tretten pasienter ble inkludert i CyPed pilot studien, 3 i aldersgruppe A (median alder 7 dager), 6 i aldersgruppe B (median alder 10 måneder), 1 i aldersgruppe C (2 år) og 3 i aldersgruppe D (median alder 8 år). Median estimert midazolam clearance var 0.63 L/h, 3.9 L/h and 20 L/h for henholdsvis gruppe A, B og D. Midazolam clearance for den ene pasienten i gruppe C var 10.5 L/h. Den optimaliserte metoden viste intra- og interdag variasjonskoeffisienter (CV) <7.4% og <9.8% for henholdsvis midazolam og 1-hydroxymidazolam. Gjennomsnittlig intra- og interdag nøyaktighet var mellom 98% og 111% for midazolam og mellom 93% og 108% for 1-hydroxymidazolam. Konklusjon: Den optimaliserte metoden tilfredsstilte kravene til bioanalytisk metodevalidering fra det europeiske legemiddelbyrået (EMA). Resultatene indikerer at midazolam clearance, og dermed CYP3A aktivitet, øker med økende alder. Den inter-individuelle variabiliteten var imidlertid stor, med en 141 ganger forskjell i midazolam clearance på tvers av aldersgruppene. Kun et lite antall pasienter ble inkludert i denne pilotstudien. Ved å inkludere flere pasienter kan effekten av alder på CYP3A-aktivitet undersøkes ytterligere. Erfaringer fra pilotstudien viste at det er nødvendig å utvikle en populasjonsfarmakokinetisk modell for midazolam for å få analysert de farmakokinetiske dataene på en tilfredsstillende måte. | eng |