The impact of antibiotic exposure on the human microbiome and resistome: from laboratory to clinical studies

Abstract

Antibiotikaresistens er en stor og økende trussel mot den globale folkehelsen. Utvikling av resistens skjer i hovedsak som følge av at bakterier blir eksponert for antibakterielle virkestoffer, og deretter utvikler egenskaper som beskytter dem mot disse stoffene. I og på menneskekroppen finnes det tusenvis av bakteriearter med ulike genetiske egenskaper. Denne totale samlingen av bakterier (og deres gener) blir kalt det humane mikrobiom, mens samlingen av alle antibiotikaresistensgener som finnes i mikrobiomet kalles resistomet. Når man behandler en infeksjon med antibiotika, vil hele mikrobiomet eksponeres for virkestoffet, ikke bare bakteriene som forårsaker sykdommen. Dette vil kunne påvirke både sammensetningen av bakteriearter og resistomet. Disse bieffektene av antibiotikabruk har fått stadig mer oppmerksomhet de senere årene, men det er fortsatt mye som er ukjent. Formålet med Ph.D-prosjektet var å undersøke hvordan bruk av antibiotika påvirker vårt mikrobiom og resistom. I første del av prosjektet ble det undersøkt hvordan antibiotika påvirker ulike kommunikasjonssystemer i streptokokker. Streptokokker utgjør en viktig del av det orale mikrobiomet, og disse bakteriene innehar kommunikasjonssystemer som blant annet gjør dem i stand til å ta opp fremmed DNA. I andre del av prosjektet ble kliniske prøver fra munnhule og feces undersøkt før, under og etter antibiotikabehandling med henholdsvis kort eller lang behandlingstid. I disse undersøkelsene ble det benyttet dyp metagenomsekvensering. Funnene i denne avhandlingen viste at antibiotika påvirket DNA-opptaket (naturlig transformasjon) i Streptococcus pneumoniae, en bakterie som forårsaker alvorlig sykdom hos millioner av mennesker hvert år. Effekten var ulik ved eksponering til forskjellige antibakterielle midler. Evnen til opptak av DNA er særlig viktig for bakterienes mulighet til å erverve, eller spre, antibiotikaresistens. Avhandlingen beskriver også et hittil ukjent kommunikasjonssystem hos Streptococcus mitis, en vanligvis harmløs bakterie i munnhulen med nært slektskap med S. pneumoniae. Analysene av kliniske prøver fra pasienter som ble behandlet med antibiotika indikerte at selv en kort kur med smalspektret penicillin kan påvirke sammensetningen av bakteriearter i det fekale mikrobiomet, mens det orale mikrobiomet var til sammenligning nesten uendret. Analyser av orale prøver fra pasienter som ble behandlet med amoxicillin i tre måneder viste også denne stabiliteten. Kun små, og svært individuelle endringer i det orale mikrobiomet ble observert etter tre måneders behandling. I resistomet ble det imidlertid observert en økning i antall resistensgener etter både kort og lang antibiotikabehandling. Økt forståelse av hvordan bakteriene i kroppen påvirkes av en antibiotikakur kan føre til utvikling av nye metoder som reduserer bieffektene på mikrobiomet, noe som tidligere har vært oversett. Dette kan bidra i den globale kampen for å begrense utvikling og spredning av antibiotikaresistens.