| dc.description.abstract | Bakgrunn: Etter nyretransplantasjon trenger pasienten livslang immunsuppressiv behandling. Mykofenolatmofetil (MMF) er i dag en del av standardbehandlingen. MMF er et prodrug som omdannes til den aktive metabolitten mykofenolsyre (MPA). MPA undergår enterohepatisk sirkulasjon (EHC), som resulterer i flere topper i plasmakonsentrasjonskurven etter oral administrasjon av MMF. Variasjonen i EHC mellom individer er en av årsakene som fører til en stor variasjon i MPA eksponeringen, ikke minst når det kommer til trough konsentrasjonen, etter en identisk dose MMF. Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) benyttes derfor for å persontilpasse behandlingen. En farmakokinetisk populasjonsmodell for mykofenolat kan potensielt bedre den individuelle behandlingen. Målet med oppgaven var å utvikle og validere en ikke-parametrisk farmakokinetisk populasjonsmodell for mykofenolat i nyretransplanterte pasienter. Metode: Datamateriale fra to studier ved Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, ble benyttet for å utvikle den farmakokinetiske populasjonsmodellen. For ekstern validering av modellen ble det utført en ny klinisk studie. En detaljert 12-timers farmakokinetikkundersøkelse i den tidlige fasen (15-45 dager) etter nyretransplantasjon ble utført. Studien var spesielt designet for å fange opp sekundære EHC-topper i plasmakonsentrasjonskurven. Modelleringen ble utført i Pmetrics, versjon 1.5.2. Det ble utviklet en ordinær kompartmentmodell, samt en kompartmentmodell inneholdende en dobbel gammaabsorpsjon (gammamodell). Resultater: Begge modellstrukturene klarte å predikere pasientenes plasmakonsentrasjoner forholdsvis godt. Inklusjon av en kovariat forbedret prediksjonsevnen til kompartmentmodellen, mens inklusjon av kovariater forverret gammamodellen. Modellens prediksjonsevne på populasjonsnivå var svak. De individuelle plasmakonsentrasjonskurvene fra pasientene viste at flere av individene hadde flere enn to topper i kurven. Modellene var utviklet for å predikere to topper i plasmakonsentrasjonskurven, og klarte derfor ikke å predikere kurver for individer som inneholdt flere enn to topper. Kompartmentmodellen hadde en %RMSE (root mean square error) på 21,3 %, og gammamodellen hadde en %RMSE på 12,7 %. Valideringen viste at gjennomsnittlig feilprediksjon var høyere ved bruk av kompartmentmodellen enn ved gammamodellen. Begge modellene hadde lav bias og imprecision på individnivå, og høy imprecision på populasjonsnivå. Under den eksterne valideringen fikk kompartmentmodellen en %RMSE på 58,69 %, og gammamodellen fikk en %RMSE på 44,11 %. Konklusjon: Populasjonsmodellene klarte å beskrive EHC av MPA hos nyretransplanterte pasienter på individnivå. Modellene hadde utfordringer ved prediksjon av nye pasienter. Det burde inkluderes flere absorpsjonsfaser i begge modellene. Et større og mer heterogent pasientmateriale burde inkluderes i datasettene til modellutvikling og til ekstern validering. På dette tidspunktet i modellutviklingen er det ikke mulig å fastslå hvilken av modellene som har størst potensiale. | nob |