dc.date.accessioned | 2018-10-11T08:26:23Z | |
dc.date.available | 2018-10-11T08:26:23Z | |
dc.date.issued | 2018 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10852/65115 | |
dc.description.abstract | På samme måte som søppel dannes fra vårt daglige forbruk, produserer cellene i kroppen vår avfallsprodukter som transporteres til cellens resykleringsstasjon (lysosomet), hvor det brytes ned og gjenvinnes. Dette skjer via en prosess kalt autofagi, som involverer oppsamling av kargo/søppel i en vesikkel (et autofagosom) som smelter sammen med lysosomet. Autofagi oppreguleres ved stress, f.eks sult, men et basalt nivå av autofagi er viktig i alle celler for å beskytte mot sykdommer som kreft og nevrodegenerering.
Dannelsen av autofagosomer er vist å involvere en rekke proteinkomplekser og lipider, men de eksakte mekanismene involvert i regulering av autofagi er ikke kjent. I denne avhandlingen har Benan John Mathai og medarbeidere vist at proteinet HS1BP3 er en negativ regulator av autofagi. De fant at HS1BP3 inhiberer autofagi ved å hemme aktiviteten til det lipid-modifiserende enzymet PLD1, som igjen er viktig for å lage lipidet fosfatidsyre (PA) som er vist å være viktig for autofagi. Mathai fant at den regulatoriske rollen til HS1BP3 i autofagi er konservert i zebrafisk larver som uttrykker en fluoreserende markør for autofagi (LC3).
Selektiv nedbryting av spesialavfall (som dysfunksjonelle mitokondrier eller protein aggregater) ved autofagi krever spesielle autofagi-reseptorer (f.eks p62) som binder kargo. Benan John Mathai og medarbeidere har identifisert et «eat-me signal» på mitokondrier som gjenkjennes av slike autofagi reseptorer. Ved depolarisering av mitokondriene akkumulerer matriksproteinene NIPSNAP1 og NIPSNAP2 på overflaten av mitokondriene hvor de binder autofagireseptorer, som fører til nedbrytning av de ødelagte mitokondriene (mitofagi). NIPSNAP1/2-mediert mitofagi er avhengig av proteinene PINK1 og PARKIN, som begge er assosiert med Parkinsons sykdom. Mathai fant at zebrafisk larver som mangler Nipsnap1 har økt oksidativt stress, redusert nivå av dopaminerge nevroner og redusert bevegelse.
Dette doktorgradsarbeidet er et viktig bidrag til vår forståelse av de molekylære mekanismene involvert i regulering og dannelse av autofagosomer og gir innsikt i betydningen av disse prosessene i å hindre utvikling av sykdom. | en_US |
dc.language.iso | en | en_US |
dc.relation.haspart | Paper 1: Holland, P., Knæveslrud, H., Søreng, K., Mathai, B.J., Lystad, A. H., Pankiv, S., Bjørndal, G. T., Schultz, S. W., Lobert, V. H., Chan, R. B., Zhou, B., Liestøl, K., Carlsson, S. R., Melia, T. J., Di Paolo, G. & Simonsen, A., (2016), HS1BP3 negatively regulates autophagy by modulation of phosphatidic acid levels. Nature Communications, 7, 13889. DOI: 10.1038/ncomms13889. The article is included in the thesis. Also available at http://urn.nb.no/URN:NBN:no-56864 | |
dc.relation.haspart | Paper 2: Abudu, Y.P., Pankiv, S., Mathai, B.J., Lystad, A.H., Bindesbøll, C., Brenne, H.B., Thiede, B., Yamamoto, A., Nthiga, T.M., Lamark, T., Esguerra, C.V., Johansen, T & Simonsen, A. NIPSNAP1 and NIPSNAP2 facilitate mitophagy to inhibit ROS production and neuronal death. (Under revision, Developmental Cell). To be published. The paper is not available in DUO awaiting publishing. | |
dc.relation.haspart | Paper 3: Mathai, B.J., Pankiv, S., Esgeurra, C.V & Simonsen, A. Lack of Nipsnap1 causes gastrulation arrest in zebrafish. (Manuscript in preparation). To be published. The paper is not available in DUO awaiting publishing. | |
dc.relation.haspart | Paper 4: Mathai, B.J., Meijer, A & Simonsen, A. (2017). Studying autophagy in zebrafish. Cells, 6(3), 21. DOI: 10.3390/cells6030021. The article is included in the thesis. Also available at http://urn.nb.no/URN:NBN:no-63784 | |
dc.relation.uri | http://urn.nb.no/URN:NBN:no-56864 | |
dc.relation.uri | http://urn.nb.no/URN:NBN:no-63784 | |
dc.title | Novel modulators of non-selective and selective autophagy | en_US |
dc.type | Doctoral thesis | en_US |
dc.creator.author | Mathai, Benan John | |
dc.identifier.urn | URN:NBN:no-67648 | |
dc.type.document | Doktoravhandling | en_US |
dc.identifier.fulltext | Fulltext https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/65115/1/PhD-Mathai-2018.pdf | |