| dc.description.abstract | Bakgrunn: Cytokrom P450 3A (CYP3A)-enzymer er de viktigste enzymene i metabolisme av legemidler. Det er vist stor intra- og interdividuell variasjon i CYP3A-fenotype og 4β-hydroksykolesterol (4β-OH-K) er en aktuell endogen markør for denne variasjonen. Ved nedsatt nyrefunksjon er det tidligere rapportert at CYP3A-aktivitet reduseres. Hovedhensikten med dette masterprosjektet var å undersøke hvordan CYP3A-aktivitet, målt som 4β-OH-K, endres etter nyretransplantasjon (post-Tx) sammenlignet med før transplantasjon (pre-Tx), og om relativ endring i fenotype eventuelt var knyttet til CYP3A4/5-genotype og nyrefunksjon pre-Tx. Metode: Prosjektet tok utgangspunkt i plasmaprøver og dataregistreringer fra OPTIMAL-studien ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. I alt 36 nyretransplanterte pasienter med prøver pre-Tx og 1, 3, 5 og 7 uker post-Tx ble inkludert i prosjektet. Konsentrasjon av 4β-OH-K ble analysert ved hjelp av en validert UPLC-APCI-MS/MS-metode ved Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus. Relevante opplysninger ble innhentet ved journalgjennomgang, C/D-ratio av takrolimus ble regnet ut, og kreatininclearance ble utregnet ved hjelp av Cockroft-Gault-formelen. Pasientgruppen ble delt i subgrupper basert på genotypekombinasjon (genotypekombinasjonen CYP3A4*1/*1 og CYP3A5*3/*3 ble betraktet som kontrollgruppe) og på kreatininclearance pre-Tx. Statistiske sammenligninger mellom median 4β-OH-K–konsentrasjon pre-Tx og ulike tidspunkter post-Tx hos pasientene ble gjort ved ikke-parametriske, to-halede Wilcoxon signed rank tester. Ikke-parametriske, to-halede Mann-Whitney tester ble brukt for å sammenligne 4β-OH-K-konsentrasjon mellom de ulike subgruppene ved samme prøvetidspunkt. Resultater: Median plasmakonsentrasjon av 4β-OH-K økte signifikant fra pre-Tx til uke 3 (p=0,0037), 5 (p<0,0001) og 7 (p<0,001) post-Tx. Pasienter med kreatininclearance <15 mL/min pre-Tx hadde en signifikant økning i 4β-OH-K-konsentrasjon fra pre-Tx til post-Tx uke 3, 5 og 7 (alle p<0,05). Pasienter med kreatininclearance 15-30 mL/min hadde en signifikant økning fra pre-Tx til uke 5 og 7 post-Tx (p<0,05). Pasienter med kreatininclearance 30-60 mL/min viste ingen signifikant økning i 4β-OH-K-konsentrasjon post-Tx (p=hhv. 0,38, 0,38, 0,063 9g 0,055). Heterozygote bærere av CYP3A5*1 hadde et signifikant høyere nivå av 4β-OH-K-konsentrasjon enn kontrollgruppen pre-Tx og 1 uke post-Tx (p<0,05), men ingen signifikant forskjell fra og med 3 uker post-Tx (p>0,2). Konklusjon: Denne studien viser at nedsatt CYP3A-aktivitet som følge av nyresykdom gjenvinnes relativt raskt etter transplantasjon. Den relative gjenvinningen er størst hos pasienter som ikke uttrykker CYP3A5 og/eller har lav kreatininclearance (<30 mL/min), dvs. subgrupper med lav CYP3A-aktivitet pre-Tx. | nor |