Abstract
Bakgrunn: Lamotrigin brukes i behandling av epilepsi og bipolar lidelse, og utviser betydelig farmakokinetisk variasjon. Metabolismen av lamotrigin skjer i stor grad via enzymet UGT1A4. Hensikten med denne studien var å undersøke effekten av et UGT1A4-variantallel (UGT1A4*3), samt komedikasjon med valproat og sigarettrøyking, på individuell variasjon i serumkonsentrasjonen av lamotrigin og metabolitten lamotrigin 2-N-glukuronid.
Metode: Totalt 1005 prøver/analysesvar fra 390 pasienter ble inkludert fra databasen ved Senter for Psykofarmakologi (SFP), Diakonhjemmet Sykehus. I lagrede DNA-prøver ble punktmutasjonen UGT1A4 142T>G (*3) analysert ved restriksjonskutting og gelelektroforese. Serumkonsentrasjonene av lamotrigin og metabolitten ble bestemt med Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) koblet til tandem massespektrometer (MS/MS). Serumkonsentrasjonsmåling av lamotrigin var tilgjengelig fra historiske rutineanalyser av alle pasientene, mens 325 serumprøver fra 171 pasienter var tilgjengelig for reanalyse av metabolitten. Lineær mixed model-analyse ble benyttet for å evaluere effekten av UGT1A4*3, komedikasjon med valproat og sigarettrøyking på dosejusterte serumkonsentrasjoner (C/D-ratio) av lamotrigin og lamotrigin 2-N-glukuronid. Resultatene ble korrigert for alder og tidsintervall mellom siste doseinntak og prøvetaking.
Resultater: Pasienter heterozygote for UGT1A4*3 (n=53) viste signifikant lavere C/D-ratio av lamotrigin sammenlignet med pasienter uten dette variantallelet (-24,2 %; p<0,01). Det ble ikke vist forskjell i C/D-ratio av metabolitten mellom disse gruppene (p=0,5). Det var ingen signifikant forskjell mellom pasienter homozygote for UGT1A4*3 (n=7) og pasienter uten dette variantallelet, hverken for lamotrigin (p>0,4) eller metabolitten (p>0,1). Pasienter tilleggsbehandlet med valproat viste 173,4 % (p<0,001) og 59,2 % (p=0,04) høyere C/D-ratio av henholdsvis lamotrigin og metabolitten sammenlignet med ikke-brukere. Sigarettrøyking viste ingen signifikant effekt på C/D-ratio av hverken lamotrigin eller metabolitten (p>0,1).
Konklusjon: Studien viser at pasienter heterozygote for UGT1A4*3 oppnår signifikant lavere C/D-ratio av lamotrigin sammenlignet med pasienter uten dette variantallelet, men det er usikkert om den observerte forskjellen er av betydning for det kliniske utfallet av behandlingen. Videre bekrefter studien at kombinasjonsbehandling med valproat medfører en kraftig økning i C/D-ratio av lamotrigin, mens sigarettrøyking sannsynligvis er uten klinisk betydning for behandling med lamotrigin.