Bruk av placebo som komparator i klinisk utprøving av legemidler

Abstract

Bakgrunn: Ved utprøving av legemidler på pasienter er det viktig å sammenligne det nye legemiddelet med den beste tilgjengelige behandlingen. Dette er ofte et mye brukt legemiddel som er akseptert som den etablerte behandlingen for sykdommen og kalles i utprøvinger en aktiv komparator. Det er fortsatt sykdommer hvor det ikke finnes en akseptert beste behandling eller at dokumentasjon for bruk av den etablerte behandlingen er mangelfull. I slike situasjoner kan bruk av placebo, også kalt narremedisin, være et alternativ som komparator for å for vurdere effekten av det nye legemiddelet. Dette kan skape etisk vanskelige problemstillinger som å unndra pasienter fra behandling, utnytting av pasienter, nytte-risiko vurderinger og vitenskapelig kvalitet. Det finnes flere retningslinjer for hvordan placebo kan brukes, bl.a. Helsinkideklarasjonen, og det er i litteraturen beskrevet flere studie-design som kan brukes i slike situasjoner.

Problemstilling: Hensikten med oppgaven er å foreta en etisk vurdering av ulike måter å bruke placebo som komparator i klinisk utprøving av legemidler. Utgangspunktet er legemiddelutprøvinger vurdert av Regional etisk komité (REK) Sør og Øst i 2005 hvor placebo er brukt som komparator.

Metode: I materialet fra 2005 ble det totalt funnet 78 utprøvinger hvor placebo var omtalt. Disse er katalogisert og 10 studier er valgt for en grundigere vurdering. Utvalget er for lite til å generalisere noe om funnene til å si hvor stor andelen er av gode eller dårlige studier. Det er tilstrebet å gjøre et mest mulig representativt utvalg. Dette inkluderer studier på barn, unge, eldre, studier av lang og kort varighet, samt tiltak gjort for å redusere bruk av placebo. Det etiske vurderingsgrunnlaget er primært Helsinkideklarasjonen støttet av veiledningen som REK gir. Det er lagt vekt på å fremheve gode eksempler og vise forbedringspotensialet i andre.

Resultater: Det er i materialet som inngår i oppgaven funnet 6 eksempler på god bruk av placebo som komparator. Dette inkluderer tre-armet design, add-on design, factorial design og cross-over design.

Det er også funnet flere eksempler på uakseptabel bruk av placebo som komparator. To av studiene kan beskrives som markedsføringsstudier hvor det ifølge REK ikke skal brukes placebo som eneste komparator. I den ene av markedsføringsstudiene har søker i tillegg forledet REK til å godkjenne studien på feil grunnlag og studien bør gjennomgå en fornyet vurdering. En to-årsstudie med placebo som komparator har ikke forankret begrunnelsen tilfredsstillende. Et tre-armet studiedesign foreslås som alternativ metode for alle disse tre studiene.

En studie har dårlig kvalitet på søknaden, men har et cross-over studiedesign som kan brukes i tidlige faser av kliniske utprøvinger. Med enkle grep kunne søknaden ha blitt forbedret.

En klinisk utprøving hvor dobbel-dummy teknikk brukes er kommentert spesielt. Placebo er her ikke brukt som komparator, men brukt som hjelpemiddel for å opprettholde blindingen.

Konklusjon: Det fremmes forslag til forbedringer i søknads-prosessen hos prosjektleder, oppdragsgiver, søknadsbehandling i REK og regulatoriske myndigheter. Forslagene omfatter bl.a. mindre justeringer av REKs rutiner og bedre etterlevelse av rutinene.