Mental retardasjon og genomisk variasjon : Mental retardasjon forårsaket av kopitallsvariasjon

Abstract

Mental retardasjon har en prevalens på 1-3 % i industrialiserte land iflg. WHO. Årsakene til mental retardasjon er mange og kan variere fra prematuritet, asfyksi, miljø/teratogene faktorer til genetiske avvik. Til tross for grundig utredning forblir årsaken ukjent hos en stor del av tilfellene, spesielt hos individer med lett mental retardasjon. Utviklingen av nye metoder for kromosomanalyse, blant annet komparativ genomisk hybridisering (”array-based Comparative Genomic Hybridization”, aCGH) har medført at genomisk variasjon, spesielt mikrodelesjoner og –duplikasjoner av DNA-tråden, i økt grad diagnostiseres som årsak til MR. Delesjonene og duplikasjonene går også under navnet kopitallsvariasjon (”copy-number variation”, CNV), som defineres som endringer i antall kopier av regioner av DNA-tråden som varierer i størrelse fra ca. 1 kb til flere Mb. En kopitallsvariant kan forårsake sykdom dersom den for eksempel endrer antall kopier av et dosesensitivt gen, eller f.eks forårsaker forskyvning i leserammen for genet. En variant som er stor, nyoppstått (dvs ikke funnet hos foreldrene), samt tidligere vist å være assosiert med kjente syndromer (26) er med stor sannsynlighet patogen. En del nyoppståtte, relativt hyppige delesjoner og duplikasjoner forårsakergenomiske syndromer. Disse syndromene, som kan vise redusert penetrans og variabel ekspressivitet, er i dag estimert til å utgjøre 15 % av alle individer med mental retardasjon. Syndromene oppstår fordi bestemte rearrangeringer, med samme størrelse, og med samme bruddsteder, inntreffer med en viss gjentagelses-frekvens og resulterer i en gitt prevalens av en fenotype. Årsaken til at disse hendelsene gjentar seg er at segmentduplikasjoner lengre enn 10 kb og med mer enn 97 % sekvenslikhet forårsaker genomisk ustabilitet (21). En del tilfeller av mental retardasjon er forårsaket av ”private”, dvs svært sjeldne delesjoner og duplikasjoner som kun er funnet i et eneste individ eller innen én enkelt familie. Hvor stor andel av populasjonen av mentalt retarderte disse sjeldne kopitallsvariantene forårsaker, finnes det pr. i dag ikke tall over.

Mental retardation (MR), with a prevalence of 1-3% in the industrialized countries, is defined by an IQ<70 with deficits in adaptive skills with onset in childhood before the age of 18. In addition to genetic factors, MR can be caused by environmental factors such as prematurity, complications during delivery and infectious diseases. In more than half of the cases, however, the causes remain unknown(13). In the last ten years there has been an increase in the percentage of cases in which an etiologic diagnosis can be established, due to the development of new techniques for analysis of chromosome aberrations, for example array Comparative Genomic Hybridisation (aCGH).This method has made it possible to detect chromosome deletions and duplications, which may involve losses or gains of genes. Copy number variation, CNV, can be inherited or de novo (new), and is an example of structural variation in the genome. Structural variation is caused by genomic rearrangements and is now known to be a major source of genetic variation among humans, estimated to involve approximately 13% of the human genome (23). De novo recurrent deletions and duplications are causes of genomic syndromes: An example is Williams-Beurens syndrome, which is due to loss of 25 genes on chromosome 7q11.23. The underlying reason for the recurrence rate is that segmental duplications, which are long stretches of DNA, often up to several hundred kb long, with more than 90% sequence identity, contribute to genomic instability. Genomic syndromes have a highly variable penetrance and expressivity, and are estimated to account for 15% all cases of MR.