De underliggende mekanismer for kaffediterpenenes effekt på serum LDL-kolesterol. : Kaffe og hjerte-karsykdom: Fra epidemiologisk til etiologisk perspektiv.

Abstract

Oppgaven sammenfatter nåværende kunnskap om mulige mekanismer bak den LDL-kolesteroløkende effekt av kaffediterpenene cafestol og kahweol. Epidemiologiske studier har tydelig stadfestet forholdet mellom inntak av kokekaffe og økning i LDL-kolesterol. Mekanismene som ligger bak dette er ennå ikke fullt forstått. Viktige hypoteser inkluderer effekter på intracellulær kolesterolmetabolisme, med nedregulering av LDL-reseptoraktivitet eller hemmet gallesyresyntese i lever. Blodbaneenzymet kolesteryl ester transfer protein (CETP) er også blitt studert som mulig årsaksfaktor. Oppgaven fokuserer hovedsaklig på in vitrostudier av cellekulturer, både humane og andre. Mulige effekter av diterpener på gallesyreproduksjon, enzymaktiviteten til acyl-koenzym A:kolesterol acyltransferase (ACAT) and 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktase (HMG CoA reduktase), LDL-reseptoraktivitet eller -syntese og blodbaneenzymet CETP diskuteres. Oppgaven foreslår følgende videre studier på dette området: En studie på humane hepatocytter med måling av kolesterol-7α-hydroksylaseaktivitet og mRNA etter inkubasjon med cafestol. In vivo måling av gallesyresyntese etter diterpentilførsel hos frivillige ileostomipasienter. Kvantifisering av antallet LDL-partikler før og etter cafestoleksposisjon.

Forskjeller mellom funn hos menneske og dyrearter har vært et stort mysterium innen dette forskningsfeltet. Mulige forklaringer inkluderer ulike mekanismer i humane og dyreceller - eller at cafestol virker inn på en fellesnevner (slik som intracellulær kolesterolkonsentrasjon) som induserer endringer i de andre, målte parametrene, og at disse parametrene er forskjellige hos menneske og dyr. I første tilfelle anser denne oppgaven CETP-affeksjon som sterkeste forklaringsmodell. I siste tilfelle intracellulær kolesterolkonsentrasjon generelt, eller gallesyresyntese i lever.

Title: Coffee and cardiovascular disease: From epidemiological to aethiological perspective: The underlying mechanisms behind the coffee diterpenes effect on LDL-cholesterol.

Author: Hilde Ulsaker, University of Oslo, Norway Supervisors: Kerstin Ulla Trygg and Dag Steinar Thelle

This paper summarizes current knowledge on possible mechanisms behind the LDL-cholesterol increasing effect of the coffee diterpenes cafestol and kahweol. While epidemiological studies clearly have established the relationship between intake of boiled coffee and increase in LDL-cholesterol, the underlying mechanisms are not yet fully understood. Important hypotheses include effects on intracellular cholesterol metabolism, with down regulation of LDL-receptor activity or lowered bile acid synthesis in the liver. In the blood, the enzyme cholesteryl ester transfer protein(CETP) has been the most targeted study item. This paper mainly focuses on in vitro studies of cell cultures, both human and animal of origin. Possible effects of diterpenes on bile acid production, enzyme activities of acyl-coenzym A:cholesterol acyltransferase (ACAT) and 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzym A reductase (HMG CoA reductase), LDL-receptor activity or synthesis and the blood enzyme CETP are discussed. This paper proposes the following further studies in this field: A study on human hepatocytes measuring cholesterol-7α-hydroxylase enzyme activity and mRNA after incubation with cafestol. In vivo measurements of bile acid synthesis in humans – on volunteer ileostomy patients given diterpenes. Quantification of the number of LDL-particles before and after cafestol exposure. Discrepancies between human and animal research models has been a great mystery in this research field. Possible explanations include different mechanisms of action in human and animal cells – or that cafestol acts on a common denominator (such as the intracellular concentration of cholesterol) that induces changes in the other, measured parametres, and that these parametres differ in humans and animals. In the first case, this paper holds CETP affection as the strongest candidate in humans, in the latter – intracellular cholesterol concentration in general, or bile acid synthesis in the liver.