Molecular Mechanisms of Myocardial Hypertrophy and Heart Failure : Experimental Studies on Cardiac G Protein-Coupled Receptor Signaling with Emphasis on Endothelin-1
Metadata
Show metadataAppears in the following Collection
- Institutt for klinisk medisin [10814]
Abstract
Lege og forsker Thomas Gero von Lueder har i sitt doktorgradsarbeid funnet nye mekanismer bak hjertesvikt, og identifisert nye potensielle mål for behandling. Forekomsten av hjertesvikt øker betydelig i hele den vestlige hemisfæren, og påfører samfunnet enorme kostnader. Hjertesvikt er en uhelbredelig tilstand som kjennetegnes ved at hjertemuskelens evne til å pumpe blod blir svekket, f.eks etter et hjerteinfarkt. Leveutsikten ved hjertesvikt er redusert på linje med alvorlig kreftsykdom, selv med de mest moderne medisiner. Man antar at kroniske endringer i signalsystemer som endrer hjertets muskelmasse, pumpekraft og slagfrekvens over tid spiller en viktig rolle. I sin avhandling "Molecular Mechanisms of Myocardial Hypertrophy and Heart Failure ; Experimental studies on cardiac G protein-coupled receptor signalling with emphasis on endothelin-1" har Thomas Gero von Lueder og medarbeidere studert slike omdannelsesprosesser i hjertet, såkalt remodellering. Som en av flere involverte hormonsystemer er plasmanivåer av endothelin-1 betydelig økt ved hjertesvikt, og gruppen kunne nå i en grisemodell fastslå at lungene er den viktigste endothelin-1 kilde. I et oppfølgende arbeid ble betennelsesceller i lungenene (makrofager) som har evne til endothelin-1 produksjon hemmet. Hemming av makrofager reduserte endothelin-1 nivåer og bedret hjertefunksjon hos rotter med alvorlig hjertesvikt. Signalstoffer som adrenalin innvirker på hjertet via mottagermolekyler (receptorer). Effekten slas av etter kort tid av enyzmer kalt GRK. Transgene mus der denne "bryter" funksjon via enzymet GRK3 var blokkert hadde styrket hjertefunksjon sammenlignet med normale kontrollmus. GRK3 hemming førte dessuten til at musene tolererte kraftig og langvarig overbelastning på hjertet mye bedre, og var beskyttet mot utvikling av hjertesvikt. Avhandlingen har ført til økt kunnskap om årsaksforhold ved hjertesvikt og samtidig identifisert en rekke nye potensielle angrepspunkter for bedret behandling.List of papers
Paper I: von Lueder TG, Kjekshus H, Edvardsen T, Øie E, Urheim S, Vinge LE, Ahmed MS, Smiseth OA, Attramadal H. Mechanisms of elevated plasma endothelin-1 in CHF: congestion increases pulmonary synthesis and secretion of endothelin-1. Cardiovasc Res. 2004; 63: 41-50 The paper is not available in DUO. The published version is available at: https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2004.03.016 |
Paper II: von Lueder TG, Øie E, Ahmed MS, Edvardsen T, Smiseth OA, Attramadal H. Macrophage depletion in heart failure attenuates cardiac remodeling by mechanism involving reduced secretion of endothelin-1 and pro-inflammatory mediators. Submitted. The paper is not available in DUO. |
Paper III: Vinge LE, von Lueder TG, Aasum E, Qvigstad E, Gravning J, How OJ, Bjørnerheim R, Ahmed MS, Mikkelsen B, Øie E, Attramadal T, Skomedal T, Smiseth OA, Koch WJ, Larsen T, Attramadal H. Cardiac-restricted expression of the carboxyl-terminal fragment of GRK3 uncovers distinct functions of GRK3 in regulation of cardiac contractility and growth : GRK3 controls cardiac 1-adrenergic receptor responsiveness. J Biol Chem. 2008;18;283(16):601-610 The paper is not available in DUO. The published version is available at: https://doi.org/10.1074/jbc.M708912200 |
Paper IV: von Lueder TG, Gravning J, How OJ, Vinge LE, Ahmed MS, Larsen T, Smiseth OA, Aasum E, Attramadal H. Cardiomyocyte-restricted inhibition of GRK3 rescues cardiac dysfunction after chronic pressure overload. Submitted. The paper is not available in DUO. |