Mortality and QTc prolongation in opioid maintenance treatment

Abstract

Dødelighet og helseproblemer knyttet til legemiddelassistert rehabilitering (LAR) er utilstrekkelig forsket på. I det første studiet undersøkte vi dødelighet knyttet til perioden før, under og etter LAR behandling. Et norsk LAR register ble etablert og inneholdt informasjon om alle som hadde søkt LAR i Norge over en syv års periode, fra januar 1997 til desember 2003. Ved bruk av personnummer ble dette registeret krysset med det norske dødsårsaksregisteret til Statistisk sentralbyrå (SSB). Kun hoveddødsårsak ble benyttet. En signifikant totalreduksjon i dødelighet ble funnet under behandling, sammenlignet med før LAR. På totalgruppenivå var det ingen dødelighetsforskjell mellom før- og etter-LAR gruppene, mens en tendens til kjønnsforskjell ble funnet. Etter avsluttet behandling hadde menn en signifikant økt dødelighet sammenlignet med før LAR, mens kvinner hadde en ikke-signifikant tendens til lavere dødelighet. En signifikant nedgang i dødelighet ble funnet mellom før-LAR og intensjon-om-å-behandle-gruppene. Risiko for overdosedød ble redusert med LAR, både for de i behandling og for intensjon-om-å-behandle-gruppen. Vi undersøkte også forekomsten av korrigert QT (QTc) forlengelse i LAR. Mange studier har vist til en sammenheng mellom metadon og QTc forlengelse. Dette tilknyttes en type hjertearytmi kjent som torsades des pointes (TdP), som kan lede til synkope og i verste fall brå død. Vårt mål var å undersøke forekomsten av QTc forlengelse over 500 millisekunder (ofte antatt å være terskel for TdP utvikling), å sammenligne metadon og buprenorfin, undersøke en potensiell dose-avhengighet, samt å kartlegge risikofaktorer for forlenget QTc intervall. I vår tverrsnittsstudie tok vi elektrokardiografi (EKG) av 200 LAR pasienter i Oslo. 173 av disse sto på metadon, resten på buprenorfin. EKG'ene ble tolket av en kardiolog, uvitende om alle pasientdetaljer. Av de 173 metadonpasientene ble åtte identifisert med QTc forlengelse over 500 millisekunder. Alle disse hadde metadondose på 120 mg eller mer per dag. Ingen av buprenorfin-pasientene hadde QTc forlengelse. Et dose-avhengig forhold ble funnet mellom metadondose og lengden av QTc intervallet. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom alder, kjønn eller tid i LAR og lengden på QTc intervallet. Den kliniske relevansen av QTc forlengelse og hvorvidt dødsfall i LAR potensielt kunne tilskrives QTc forlengelse og ventrikulær arytmi ble undersøkt. Data fra det foregående kryss-registerstudiet ble nøye gjennomgått og dødsårsakene for pasienter i behandling analysert. 90 dødsfall hadde forekommet blant de 2382 LAR pasientene med til sammen 6450 år i LAR. Kun fire av disse kunne muligens tilskrives ventrikulær arytmi. Den maksimale dødeligheten som potentielt kunne tilskrives QTc forlengelse var 0.06 dødsfall per 100 personår i LAR. Av 3850 oppstarter i LAR forekom det kun ett dødsfall under den første behandlingsmåneden. De åtte pasientene med QTc forlengelse over 500 millisekunder i tverrsnittsstudiet ble tilbudt videre hjerteutredning og behandling. Undersøkelsene inkluderte et nytt hvileEKG, belastningsEKG, 24 timers EKG (Holter) og genetisk test for de fem mest vanlige lang QT syndrom (LQTS) mutasjonene. Syv pasienter ønsket genetisk testing. En av disse droppet etterpå ut av LAR. Seks pasienter deltok i videre hjerteutredning. Alle hadde store døgnvariasjoner i QTc intervallet og også under belastning. To pasienter var heterozygote bærere av LQTS mutasjoner, henholdsvis i LQTS1 og LQTS2 gener. Begge hadde i anamnesen tidligere opplevd hjertesymptomer, men de hadde ikke blitt utredet for dette før deltagelse i studiet. En av dem hadde allerede byttet fra metadon til buprenorfin og startet under studiet på en beskyttende beta-blokker. Ingen av de resterende fem pasientene, inkludert kvinnen med LQTS2 mutasjon, ønsket overgang til buprenorfin eller andre hjertebeskyttende tiltak. Trygg hjertebehandling av metadonpasienter med QTc forlengelse viste seg svært utfordrende.

Mortality and health aspects associated with long term use of opioid maintenance treatment (OMT) are insufficiently researched. The first study investigated mortality prior to, during and after the Norwegian OMT programme. A national OMT register was established based on the electronic record system in OMT centres in Norway. The register contained a total observation period of seven years, from January 1997 to December 2003. Based on national security numbers, these data were cross-linked with the Norwegian national death register, consisting of all Norwegian death certificates. The death certificates include one principal cause of death, and up to four underlying causes (ICD 10 codes). Only the principal cause of death was used. There was a significant overall reduction in mortality risk between pre-treatment and in-treatment groups (hazard ratio 0.5, P = 0.001). The post-treatment group as a whole was not significantly different from the pre-treatment group with regards to mortality; however, a tendency toward gender differences was observed. Following treatment, males had significantly higher mortality compared to the pre-treatment levels. The post-treatment females had a non-significant tendency toward reduced mortality. A significant overall reduction in mortality risk between the pre-treatment and the intention-to-treat individuals (hazard ratio of 0.6, P = 0.004) was identified. Risk of overdose death was significantly reduced with OMT, both for the in-treatment group separately and in intention-to-treat analysis. We then investigated the prevalence of corrected QT (QTc) interval prolongation in OMT. Many studies have pointed to a relation between methadone and QTc prolongation. This is associated with a type of cardiac arrhythmia known as torsades des points (TdP) that can lead to syncope and in worst case sudden death. Our aim was to assess the prevalence of QTc prolongation over 500 msec (generally considered the threshold for TdP development), to compare methadone and buprenorphine, investigate a potential dose-dependent association and possible risk factors for prolonged QTc interval. In a cross-sectional study, we recorded electrocardiographies (ECGs) on 200 OMT patients in Oslo. 173 of these were on methadone, the rest on buprenorphine. The ECGs were assessed by a senior cardiologist, blinded for all patient details. Of the 173 patients on methadone, eight were found to have QTc interval above 500 msec. These were all on doses of 120 mg or more per day. None of the buprenorphine patients exhibited QTc prolongation. A dose-dependent association was found between methadone dose and the length of the QTc interval. There was no association detected in the analyses between age, gender or time in treatment and QTc prolongation. The clinical relevance of QTc prolongation and whether deaths in OMT could potentially be attributed to QTc prolongation and ventricular arrhythmia was investigated. The data from the first cross-register study was examined and the stated causes of death for patients in treatment analysed. 90 deaths had occurred among the 2382 patients with 6450 total years in OMT. Only four could possibly be attributed to ventricular arrhythmia. Thus, the maximum mortality rate potentially attributable to QTc prolongation was 0.06 deaths per 100 patient years in OMT. Additionally, only one death among 3850 OMT initiations occurred within the first month of treatment. Finally, the eight patients previously found to have prolonged QTc intervals above 500 msec were offered further cardiac investigations and management. The investigations included a new ECG at rest, exercise ECG, 24 hours ECG (Holter) and genetic testing for the five most common long QT syndrome (LQTS) mutations. Seven patients accepted genetic testing. One of these later dropped out of OMT. Six patients attended the cardiac outpatient clinic. The QTc intervals fluctuated widely over 24 hours and during exercise. Two were heterozygous carriers of mutations in LQTS1 and LQTS2 genes, respectively. Both had previous histories of cardiac symptoms, but had never been under cardiac investigations prior to the study. One had already switched to buprenorphine and started on protective beta-blocker. None of the remaining five patients, including the women with the LQTS2 mutation, wanted to switch to buprenorphine or take other cardiac protective measures. Safe cardiac management of methadone patients found to have QTc prolongation proved very difficult.