dc.date.accessioned | 2013-03-12T08:54:03Z | |
dc.date.available | 2013-03-12T08:54:03Z | |
dc.date.issued | 2008 | en_US |
dc.date.submitted | 2008-11-28 | en_US |
dc.identifier.citation | Leirvik, Sissel. Effekter av ligander til lever-X-reseptor (LXR) på lipidmetabolisme i humane skjelettmuskelceller ved normoglykemi og hyperglykemi. Masteroppgave, University of Oslo, 2008 | en_US |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10852/12263 | |
dc.description.abstract | Type 2-diabetes skyldes insulinresistens og/eller nedsatt insulinproduksjon. Det resulterer blant annet i hyperglykemi og påfølgende hyperinsulinemi, høye triglyserider og redusert ”high density lipoprotein” (HDL)-kolesterol.
Fedme er en av årsakene til utvikling av insulinresistens. Økte nivåer av frie fettsyrer i sirkulasjonene medfører hemmet glukoseopptak, glykogensyntese og glukoseoksidasjon, samt øker hepatisk frisetting av glukose. Økt akkumulering av ulike lipider i skjelettmuskulatur og lever sees også. Inflammasjon og frisetting av cytokiner fra fettvev kan bidra til insulinresistens ved at funksjonen til ulike proteiner i insulinsignalleringen endres.
Lever-X-reseptor (LXR) er en transkripsjonsfaktor som tilhører kjernereseptor-familien. Den fins i to ulike isoformer; LXRα fins hovedsaklig i lever, fettvev, tarm, nyrer og makrofager, mens LXRβ er vidt utbredt i mange vev og organer. LXR regulerer transkripsjonen av en rekke gener involvert i metabolismen av kolesterol, lipider og karbohydrater. Oksysteroler, som for eksempel 22(R)-hydroksykolesterol (22(R)-HC), er naturlige ligander til LXR. Glukose har også vært nevnt som en ligand, men er noe omstridt. T0901317 og 22(S)-hydroksykolesterol (22(S)-HC) er syntetiske ligander som blir benyttet som modellsubstanser.
Vi har undersøkt hvordan T0901317, 22(R)-HC og 22(S)-HC påvirker opptak , metabolisme og lagring av radioaktiv palmitinsyre (PA) og oljesyre (OA) i humane myotuber, og mRNA-ekspresjon av ABCA1 (involvert i revers kolesteroltransport og kolesterolabsorpsjon) og SCD-1 (involvert i triglyseridsyntese) både ved normoglykemi (NG) og hyperglykemi (HG).
Vi observerte en økt mengde celleassosierte fettsyrer og økt lipidakkumulering etter behandling med T0901317. Ved NG ble oksidasjonen av PA og OA økt etter samme behandling, og dette kan redusere sjansen for et lipotoksisk miljø. 22(S)-HC gitt samtidig med T0901317, hemmet økt mengde celleassosierte fettsyrer. Samtidig ble også oksidasjonen av fettsyrene redusert. Det er fra våre forsøk vanskelig å si hva denne kombinasjonen hadde å si for akkumulering av lipider fra acetat og PA, mens det for OA ble en hemmet effekt ved NG. Vi fant at T0901317 øker transkripsjonen av ABCA1 og beskytter derfor cellene mot akkumulering av kolesterol. Den økte transkripsjonen av SCD-1 er imidlertid uønsket, da triglyserider kan akkumuleres i skjelettmuskulaturen og forverre insulinresistens.
22(S)-HC økte ikke ekspresjonen av verken ABCA1 eller SCD-1 sammenliknet med ubehandlede celler. Det ble heller ikke økt mengde celleassosiert PA etter behandling med 22(S)-HC. Ved NG fant vi økt oksidasjon av fettsyrene, men ikke ved HG. 22(S)-HC økte lipidakkumuleringen fra PA (NG) og OA (NG). Det kan tyde på at 22(S)-HC kan gi en bedre lipidprofil enn T0901317, men flere forsøk må gjøres.
22(R)-HC er en endogen ligand som i våre forsøk ga en økt mengde celleassosiert PA ved NG, og økt mengde OA både ved NG og HG. Oksidasjonen av PA og OA ved NG var økt. 22(R)-HC hadde ingen innvirkning på lipidakkumulering fra acetat, PA eller OA.
Gjennomsnittet av de ulike forsøkene viste ikke signifikante forskjeller på lipidmetabolismen ved NG og HG. LXR-ligander har betydelige potensialer for mange ulike terapiområder. Utfordringen blir å finne selektive ligander som ikke medfører økt lipogenese, hypertriglyseridemi eller fettlever. | nor |
dc.language.iso | nob | en_US |
dc.subject | farmasøytisk biovitenskap | en_US |
dc.title | Effekter av ligander til lever-X-reseptor (LXR) på lipidmetabolisme i humane skjelettmuskelceller ved normoglykemi og hyperglykemi | en_US |
dc.type | Master thesis | en_US |
dc.date.updated | 2009-03-10 | en_US |
dc.creator.author | Leirvik, Sissel | en_US |
dc.subject.nsi | VDP::568 | en_US |
dc.identifier.bibliographiccitation | info:ofi/fmt:kev:mtx:ctx&ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft.au=Leirvik, Sissel&rft.title=Effekter av ligander til lever-X-reseptor (LXR) på lipidmetabolisme i humane skjelettmuskelceller ved normoglykemi og hyperglykemi&rft.inst=University of Oslo&rft.date=2008&rft.degree=Masteroppgave | en_US |
dc.identifier.urn | URN:NBN:no-21444 | en_US |
dc.type.document | Masteroppgave | en_US |
dc.identifier.duo | 87534 | en_US |
dc.contributor.supervisor | Arild Rustan, Hege Thoresen, Nina Pettersen Hessvik | en_US |
dc.identifier.bibsys | 09177053x | en_US |
dc.identifier.fulltext | Fulltext https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/12263/1/Leirvik_masteroppgave.pdf | |