Struktur-aktivitetsstudier av triazolderivater som nye PPAR-delta agonister

Abstract

Syntetiske agonister av peroksisom proliferatoraktivert reseptor (PPAR)‐δ i prekliniske og kliniske studier har vist lovende effekter på metabolsk syndrom og kardiovaskulær sykdom. Hos dyr har PPAR‐δ agonister vist å øke HDL‐kolesterolet og insulinsensitiviteten. GW501516, en substans som er 1000 ganger mer selektiv for PPAR‐δ enn andre PPAR subtyper, har bidratt til å klargjøre mye av PPAR‐δ sin rolle i lipidhomeostasen. GlaxoSmithKline, som har patent på GW501516 har nå utført flere fase 2 kliniske studier på denne substansen. En ulempe med GW501516 er at den er metabolsk ustabil i in vivo og har høyt plasmaprotein binding. Førsteamanuensis Trond Vidar Hansen og Stipendiat Calin Ciocoiu ved Avdeling for farmasøytisk kjemi, Farmasøytisk Institutt, har brukt GW501516 som modellsubstans for å syntetisere selektive og in vivo stabile PPAR‐δ agonister. I oppgaven har vi utført en strukturaktivitetsstudie (SAR) på en gruppe substanser der tiazolidinringen i GW501516 strukturen har blitt byttet ut med en 1,2,3‐triazolring. Ved å forbehandle humane myotuber i 4 dager med disse substansene, og deretter måler cellenes opptak og oksidasjon av merket oljesyre, vil vi velge ut effektive substanser til videre in vivo studier. Oljesyreoksidasjonsdata viste at triazolsubstansen som hadde samme substituentmønster som GW501516 var mindre potent enn GW501516, men syntes å kunne være mer effektiv ved høyere konsentrasjon. Alle triazolsubstansene, unntatt substans A, C og K, viste å kunne være mer effektiv enn GW501516 ved høyere konsentrasjon. Men det var kun substans P, Q og R som syntes å være mer potent enn GW501516 ved samme konsentrasjon