Syntese og biologiske studier av nye PPARdelta agonister

Abstract

Utviklig av metabolsk syndrom og type 2 diabetes er et økende problem globalt. Forskning på dette området er derfor viktig. Det er blitt klart at kjernereseptorer spiller en sentral rolle i det patologiske bildet som utgjør disse tilstandende, og spesielt synes de tre reseptorisoformene av peroxisome proliferator aktiverende reseptorerer (PPAR); PPARα, γ og δ å ha en viktig betydning i denne sammenhengen. Mens selektive agoniser for de to førstsnevnte reseptorene har vært kjent i mange år, er det først den senere tid at slike har blitt identifisert for PPARδ. Dette har bidratt til mye forskningen rundt den biologiske rollen til PPARδ, og denne synes å ha en nøkkelrolle i opprettholdelse av en normal fysiologisk metabolsime. Det er derfor rettet ekstra interesse rundt forskning på dennes potensielle farmakologiske verdi. Formålet med denne oppgaven var å syntetisere nye PPARδ agonister, basert på strukturen til den syntetiske forbindelsen GW501516, som er en av de mest potente og selektive PPARδ agonistene identifisert per i dag. Det lyktes med å syntetisere to forbindelser med små strukturelle endringer i forhold til GW501516. Disse ble analysert med hensyn til aktiveringsprofil ovenfor PPARδ, og selektivitet mot denne i forhold til de to andre PPAR-isoformene. Ut i fra de utførte analysene synes begge forbindelsene å være like effektive mot PPARδ som GW501516, men betydelig mindre potente. I tillegg synes begge forbindelsene å vise lik grad av aktivitet mot PPARα og δ ved høye konsentrasjoner, men betydelig mindre aktivitet mot PPARγ.