Monitorering av mykofenolatbehandling ved måling av IMPDH-aktvitet hos levertransplanterte pasienter : En beskrivende studie av farmakokinetikk-farmakodynamikk-forhold

Abstract

Mykofenolatmofetil (MMF) (CellCept®) er et immunsuppressivt legemiddel som brukes i kombinasjonsbehandling som profylakse mot akutt rejeksjon etter allogen transplantasjon. MMF er et prodrug som deesterifiseres presystemisk til den aktive substansen mykofenolat (MPA).

Formålet med oppgaven er å beskrive famakodynamikk- og farmakokinetikk- forhold ved mykofenolat hos levertransplanterte pasienter. Oppgaven inngår som en beskrivende del av en større studie (Monitoring of mycophenolate by IMPDH in liver tx; Monomix) på Rikshospitalet.

MPA utfører sin immunsuppressive virkning ved å inhibere enzymet inosin–5’–monofosfat dehydrogenase (IMPDH). IMPDH deltar i biosyntesen av guaninnukleotider, hvor enzymet katalyserer det hastighetsbestemmende trinnet i nysyntesen av purinnukleotider, oksidering av inosinmonofosfat (IMP) til xantinmonofosfat (XMP). Inhiberingen resulterer i at cellene tømmes for guanosinnukleotider som er nødvendig for differensiering og proliferasjon. Virkningen til MPA ser ut til å være relativt selektiv mot lymfocytter. Grunnen til målstyringen er sannsynligvis at lymfocytter er mer avhengige av nysyntese av guanosinnukleotider, i motsetning til andre celletyper som i større grad kan resirkulere nukleotidene.

Farmakokinetiske- og dynamiske forhold ved MPA hos levertransplanterte pasienter er i liten grad beskrevet tidligere, og dette er den første studien med parallell undersøkelse av MPA og IMPDH hos denne pasientgruppen. Det ble opparbeidet konsentrasjon-tid profiler basert på 12 timers doseintervall for 5 levertransplanterte pasienter. Samme doseintervall ble gjentatt på 4 studieperioder fordelt på de første 25 dagene etter transplantasjon. Profilene viste store intra- og interindividuelle variasjoner i farmakokinetiske variabler for MPA i tidlig fase etter transplantasjon. Variasjonen ligger til grunn for monitorering.

Farmakodynamiske data ble basert på 4 pasienter i løpet av 2 studieperioder. Som følge av lymfocyttenes sentrale rolle i rejeksjonsmekanismen, så vi på de farmakodynamiske forholdene i CD4+ celler hos pasientene. Det ble gjort analyser som gjorde at man kunne sammenlikne den underliggende aktiviteten til IMPDH med aktiviteten hos celler under påvirkning av MPA. Sammenlikningen viste en sterk inhibering av IMPDHa på henholdsvis 93 % og 86 % i forhold til basalaktiviteten som følge av MPA-eksponering. IMPDH-aktiviteten ble også sett i forhold til MPA-konsentrasjonen over 12-timers doseintervall, og et inverst forhold mellom variablene ble observert. Den tette korrelasjonen mellom de to åpner for farmakodynamisk monitorering av MPA ved IMPDH-aktivitetsmålinger. Det faktum at det til tider ble observert fluktuasjoner i IMPDH-aktiviteten som ikke gjenspeiles av MPA-konsentrasjonen styrker grunnlaget for farmakodynamisk monitorering. På denne måten vil man kunne fange opp andre variabler enn MPA-konsentrasjon som påvirker enzymaktiviteten. Resultatene som er oppnådd i løpet av studien kombinert med beskrivelse av flere pasienter vil danne plattform for å teste ut monitorering av MPA ved IMPDH hos levertransplanterte pasienter.