Effekt av UCP2-overuttrykkelse på metabolisme av fettsyrer og glukose i insulinproduserende betaceller

Abstract

Uncoupling protein 2 (UCP2) er et relativt nylig oppdaget mitokondrieprotein. Funksjonen til UCP2 er ikke fullstendig klarlagt, men in vitro studier og sekvenslikhet med UCP1 kan tyde på at det har en frikoblende effekt, slik at ATP-produksjonen i mitokondriene blir mindre effektiv. Dette vil normalt oppfattes som ugunstig, og negative effekter av forhøyet UCP2 er også assosiert med diabetes og hemming av glukosestimulert insulinsekresjon (GSIS) fra betaceller. Hemming av UCP2 er derfor et potensielt terapeutisk tiltak ved diabetes. UCP2 uttrykkes imidlertid i nesten alle celler i kroppen, og det kan tyde på at UCP2 har en viktig positiv funksjon. Blant annet kan det se ut til at UCP2 har en regulerende funksjon i substratmetabolismen og dannelsen av reaktive oksygensubstanser (ROS). Fettsyrer stimulerer dessuten til økt uttrykkelse av UCP2 i mange celletyper, inkludert betaceller. En mulighet er derfor at uttrykkelse av UCP2 er med på å forklare fettsyrers effekter på GSIS og metabolismen betaceller. Målet med denne masteroppgaven var å undersøke om UCP2 påvirker metabolismen av glukose og fettsyrer i insulinproduserende betaceller, og om uttrykkelse av UCP2 kan forklare fettsyrers effekter på betacellens funksjon og metabolisme. Studiene ble utført på betacellelinjen INS-1 UCP2, som er genetisk manipulert til å overuttrykke UCP2 når doxycyklin (dox) tilsettes mediet. Glukose- og fettsyreoksidasjonshastigheten i de dox-stimulerte cellene ble sammenliknet med samme parametere i ustimulerte INS-1 UCP2-celler, og INS-1 Tet-On-celler ble brukt som kontroll. Resultatene viste at overuttrykkelse av UCP2 ga en økt fettsyreoksidasjon ved lav glukosekonsentrasjon (3,3 mM). Man så også samme tendens ved 11 mM glukose, men forskjellen var mindre uttalt og ikke signifikant. Det så ut til at eksponering for fettsyrer økte oksidasjonen i tilsvarende grad i celler med og uten overuttrykkelse av UCP2, noe som kan bety at fettsyrer gir en økt fettsyreoksidasjonshastighet via andre mekanismer enn ved å øke uttrykkelsen av UCP2. UCP2-overuttrykkelse ga ikke en signifikant endring i glukoseoksidasjonen i denne studien, verken ved høy eller lav glukosekonsentrasjon. Alt i alt viser denne studien at UCP2-overuttrykkelse i betaceller kan gi en økt metabolisme av fettsyrer, uten å gi en signifikant endring i glukosemetabolisme.