Abstract
Quetiapin er et atypisk antipsykotikum som har vist betydelig interindividuell variasjon i serumkonsentrasjon etter inntak av samme dose legemiddel. Quetiapin metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4, men i hvilken grad det polymorfe enzymet CYP3A5 bidrar til metabolisme av quetiapin er lite studert. Hensikten med oppgaven var å sammenlikne metabolisme av quetiapin via CYP3A4 og CYP3A5 in vitro. Tilstedeværelse av cytokrom b5 i in vitro modellsystemer har vist å påvirke metabolisme av en rekke ulike substrater og betydningen av cytokrom b5 for metabolisme av quetiapin ble derfor også studert.
Metabolisme av quetiapin ble undersøkt med CYP3A4- og CYP3A5-insektmikrosomer med og uten transfektert cytokrom b5. Dannelse av metabolittene quetiapinsulfoksid,
N-dealkylquetiapin, O-dealkylquetiapin og 7-OH-quetiapin via CYP3A4 og CYP3A5 ble studert ved ulike quetiapinkonsentrasjoner ved metabolittdannelsesmetoden. Ved substrattapmetoden ble forbruk av quetiapin via CYP3A4 og CYP3A5 med og uten cytokrom b5 studert i tidsintervallet fra 0-60 minutter. I tillegg ble metabolittmønsteret via CYP3A4 og CYP3A5 med og uten cytokrom b5 undersøkt etter 60 minutters inkubasjon.
Forsøk med substrattapmetoden viste at CLint for CYP3A5 var minst 30 % sammenliknet med CLint for CYP3A4. Tilstedeværelse av cytokrom b5 i modellsystemet ga liten forskjell i CLint for CYP3A4, mens for CYP3A5 var CLint høyere i modellsystemet med cytokrom b5. Det ble observert ulikt metabolittmønster via CYP3A4 og CYP3A5, og tilstedeværelse av cytokrom b5 i modellsystemene påvirket dette. Forsøkene med metabolittdannelsesmetoden ga estimerte Km/S50-verdier for quetiapinsulfoksid som var betydelig høyere via CYP3A5 i forhold til via CYP3A4. For O-dealkylquetiapin var Km/S50 vesentlig lavere via CYP3A5 sammenliknet med CYP3A4. Studier med substrattap viste at det ble dannet mer N-dealkylquetiapin og quetiapinsulfoksid via CYP3A4 i forhold til via CYP3A5. Det motsatte var tilfelle for O-dealkylquetiapin, hvor det ble dannet betydelig mer via CYP3A5 sammenliknet med CYP3A4.
Studien tyder på at CYP3A5 er av betydning for metabolisme av quetiapin in vitro. CYP3A5-polymorfisme kan derfor en faktor som bidrar til de store interindividuelle variasjonene i serumkonsentrasjon av quetiapin som er observert. Forsøkene gir indikasjon på at metabolittmønsteret for quetiapin er forskjellig ved metabolisme via CYP3A4 sammenliknet med CYP3A5. Dette kan medføre forskjeller i effekt og/eller bivirkninger av legemidlet avhengig av om pasientene uttrykker CYP3A5 eller ikke. Tilstedeværelse av cytokrom b5 i modellsystemet påvirket metabolisme av quetiapin, og kan derfor være av betydning ved in vitro metabolismestudier av quetiapin. Kliniske studier er nødvendig for å fastslå og kvantifisere bidraget fra CYP3A5 til metabolisme av quetiapin in vivo.