Reformulering, prosessutvikling og stabilitetstesting av Fenylefrin 0,1 mg/ml injeksjonsvæske

Abstract

Det finnes indikasjoner på at den reelle holdbarhetstiden til Fenylefrin 0,1 mg/ml injeksjonsvæske som produseres på Sykehusapoteket ved Rikshospitalet reelt sett er lengre enn dagens 6 måneder. Dersom holdbarhetstiden kan utvides vil dette kunne forenkle både produksjon og logistikk. Det var derfor ønskelig å undersøke om Fenylefrin 0,1 mg/ml injeksjonsvæske kan produseres med lengre holdbarhet enn i dag – enten med dagens formulering, eller med en ny formulering.

En stabilitetsindikerende HPLC-metode er utviklet og validert.

Det er utviklet en degraderingsmetode for fenylefrin ved bruk av økt temperatur (121 °C i 10 timer). Denne ble benyttet til sammenligning av stabiliseringseffekten for ulike stabilisatorer. Mildere behandling ble forsøkt, men viste seg å ikke gi tilstrekkelig degradering av fenylefrin. Degraderingsmetoden er derfor utvilsomt hard, men hovedtrenden i stabilitetseffekt ble vist også i forsøk utført ved romtemperatur.

Effekten av natriummetabisulfitt på stabiliteten av fenylefrin er studert. Det er funnet at mengden natriummetabisulfitt som finnes i dagens preparat (0,5 mg/ml) gir dårligere stabilitet enn alle andre undersøkte konsentrasjoner av denne antioksidanten. Dette gjelder så vel ved romtemperatur som ved forhøyet temperatur (121 °C). Ved forhøyet temperatur over lang tid (121 °C, 10 timer) er det funnet at prøver uten natriummetabisulfitt, eller en konsentrasjon av natriummetabisulfitt som er lavere enn dagens konsentrasjon, har en forbedret stabilitet. Høyere konsentrasjoner av natriummetabisulfitt (0,75-10,0 mg/ml) har også bedre stabilitet enn dagens konsentrasjon. Dagens mengde natriummetabisulfitt ser dermed ikke ut til å være optimal, og det vurderes hvorvidt natriummetabisulfitt skal fjernes fra preparatet, eventuelt om konsentrasjonen skal reduseres. Det er igangsatt en stabilitetsstudie av fenylefrinpreparatet slik det i dag produseres ved Sykehusapoteket, Rikshospitalet. Stabilitetsstudien er utført frem til og med 6 måneder. Resultatene så langt tyder på at holdbarheten er bedre enn de 6 månedene som man i dag gir preparatet. Studiet vil fortsette etter avslutning av denne oppgaven. Det er samtidig bestemt at sykehusapoteket skal produsere en prøvebatch av fenylefrin 0,1 mg/ml uten natriummetabisulfitt eller andre stabilisatorer. Denne batchen vil bli fulgt opp gjennom en langtidsstabilitetsstudie.

Sammenligning av ulike stabilisatorer (natriummetabisulfitt, dinatriumedetat og askorbinsyre), viste at en høy konsentrasjon av natriummetabisulfitt sammen med en lav konsentrasjon av dinatriumedetat eller askorbinsyre ga best stabilitet. Dinatriumedetat alene gir også gode resultater. Det kan imidlertid se ut til at formuleringen har tilfredsstillende stabilitet slik den foreligger per i dag, eller også helt uten stabilisator. Siden det er ønskelig at parenterale preparater skal inneholde færrest mulig tilsetningsstoffer vil det i første omgang være mest interessant å gå videre med et preparat uten stabilisator.

Gassing av løsninger med nitrogen ble forsøkt for å øke stabiliteten av fenylefrin, og vist å være nødvendig, særlig når løsningen inneholder natriummetabisulfitt. Natriummetabisulfitt ble påvist å ha en oksidativ virkning når løsningen ikke er degasset, noe som innebærer at natriummetabisulfitt vil gi økt degradering av fenylefrin i løsninger som ikke er degasset tilstrekkelig. Løsninger som ikke skal degasses bør derfor ikke inneholde natriummetabisulfitt. Når løsningene ble degasset, var natriummetabisulfitt tilsynelatende uten betydning; det var omtrent like mye gjenværende fenylefrin etter varmebehandling (121 °C, 10 timer) om løsningene inneholdt natriummetabisulfitt eller ikke. Prøver uten stabilisator fikk også forbedret holdbarhet ved degassing.

Videre ble det utført degassingsstudier med nitrogen. Disse ble utført i fysiologisk saltvann (0,9 % (w/v) natriumklorid), da saltkonsentrasjonen kan påvirke løselighet av oksygen i væske. Degassing av 20-40 L fysiologisk saltvann med gasshastighet 6 L/min i 43 minutter var ikke tilstrekkelig til å oppnå en konsentrasjon av løst oksygen som ikke var detekterbar (≈ 0 ppm). Ved produksjon av preparater der lavt oksygeninnhold er kritisk, bør derfor produksjonsvolumet reduseres; 10 L fysiologisk saltvann ble vist å ha et oksygeninnhold på ≈ 0 ppm etter 16 minutters gassing med nitrogen med gasshastighet 6 L/min. Det er også vist at løsninger som det vil være naturlig å produsere i samme beholder (for eksempel 20-40 L i en 50 L ståltank, eller 5-10 L i en 12 L rundkolbe), tilsynelatende trenger like lang degassingstid – uavhengig av væskevolum. Høyest mulig gasshastighet bør benyttes da dette vil gi en raskere og mer fullstendig fjerning av oksygen.

Oppbevaring av dagens preparat på sprøyte viste at det over tid skilles ut et stoff fra sprøyter av merket BD Plastipak. Dette er i utgangspunktet problematisk da emballasje generelt ikke skal påvirke et farmasøytisk preparat. Bruk av BD Plastipaksprøytene til administrasjon av Fenylefrin 0,1 mg/ml injeksjonsvæske bør derfor revurderes. Den nevnte forurensningen koeluerte med fenylefrin i den benyttede HPLC-metoden. Stabilitetsdata for Fenylefrin 0,1 mg/ml injeksjonsvæske ble derfor ikke funnet for denne typen sprøyter. Forsøk utført med sprøytemerkene Terumo og Codan viste at dagens preparat er stabilt ved oppbevaring på disse sprøytene i romtemperatur og 60 % relativ luftfuktighet i minst 14 dager. Terumo var eneste sprøytemerke hvor det ikke ble observert forurensning som skyltes sprøyten. Det anbefales derfor å vurdere et skifte til dette sprøytemerket.

Stabiliteten av fenylefrin i lys ble undersøkt i et bølgelengdeområde fra 310 til 800 nm. Bestråling av fenylefrinløsninger viste at fenylefrin er stabilt ved undersøkelser utført etter ICHs retningslinjer om fotostabilitetstesting. Dette gjelder både i løsninger med og i løsninger uten natriummetabisulfitt oppbevart i rør av polypropylen. Det gjelder også i løsninger av dagens preparat oppbevart i glassampulle. Sammenligning av transmisjonsspektrene for polypropylenrørene benyttet til testing av fotostabilitet og BD Plastipaksprøytene som preparatet trekkes opp i før bruk, viser at rørene benyttet i fotostabilitetsstudien slipper gjennom noe mer lys enn sprøytene. Siden fenylefrinløsninger på rør var stabile, vil preparatet opptrukket på sprøyte også være stabilt. Det samme gjelder for sprøyter av merkene Terumo og Codan. Undersøkelser av fotostabilitet for fenylefrinløsninger med 5-HMF (et nedbrytningsprodukt i glukoseløsninger) indikerer at fenylefrin også vil være stabilt ved lysbestråling i en varmebehandlet glukoseløsning.