In vitro undersøkelse av statinindusert muskeltoksisitet

Abstract

Bakgrunn: Legemiddelgruppen statiner er førstehåndspreparater ved behandling av hyperlipidemi i Norge. Erfaringer fra klinisk bruk viser at statiner vanligvis tolereres godt, men insidensen av muskelbivirkninger er rapportert til 1-7 % og ser ut til å være doseavhengig. En nyere studie, PRIMO-studien, viste imidlertid at 10,5 % av pasienter på høydose statin opplevde muskelsmerter. For simvastatin var insidensen hele 18,2 % ved bruk av doser på 40-80 mg. Nyere data foreslår bruk av høyere statindoser for å redusere blodlipidene kraftigere. Statininduserte muskelbivirkninger kan derfor bli et økende problem i fremtiden. Muskeltoksisiteten varierer i alvorlighetsgrad, og den molekylære mekanismen bak er foreløpig ikke kjent. Laktonformen er vist å være mer myotoksisk enn syreformen in vitro, og det er en forskjell i myotoksisitet mellom de ulike statinene.

Mål: I denne hovedfagsoppgaven, som består av to deler, skal statininduserte muskelbivirkninger studeres nærmere. Det skal undersøkes om det er mulig å hemme statinindusert muskeltoksisitet ved å tilsette mevalonat til statininkuberte muskelceller in vitro. Videre skal det undersøkes om muskelceller fra pasienter med påviste statininduserte muskelbivirkninger er mer mottakelige for statinindusert muskeltoksisitet in vitro enn muskelceller fra friske donorer.

Metode: Primære, humane skjelettmuskelceller differensieres og inkuberes deretter med økende konsentrasjon statin på syre- eller laktonform, og eventuelt mevalonat. Graden av celledød bestemmes ved kvantitativ måling etter farging med et fluorescerende stoff.

Resultater: Det er i denne in vitro modellen ikke funnet at mevalonat hemmer statinindusert muskeltoksisitet verken for syre- eller laktonform av simvastatin og atorvastatin.

Økende konsentrasjon av syre- eller laktonform av henholdsvis simvastatin og atorvastatin gir økende muskeltoksisitet på muskelceller isolert fra pasienter med påviste statininduserte muskelbivirkninger. Atorvastatin syre- og lakton samt simvastatin syre induserte en signifikant større grad av muskeltoksisitet på muskelceller fra pasienter sammenliknet med muskelceller fra friske frivillige. Det var ingen påvisbar forskjell i muskeltoksisk potensial av simvastatin lakton mellom gruppene.

Konklusjon: Mevalonat hemmet ikke muskeltoksisitet forårsaket av statin på syre- eller laktonform i denne in vitro modellen. Muskelceller fra pasienter med påviste statininduserte muskelbivirkninger viser en signifikant økt følsomhet for statiner sammenliknet med muskelceller fra friske frivillige.