Abstract
1 Sammendrag
Fotostabilitet av B2-vitaminet riboflavin (RBF) er avhengig av fremstillingsmetoden for råvaren. Problemstillingen for denne studien var nedsatt fotostabilitet av vitamintablettene TAB1 ved bytte fra syntetisk fremstilt til biokjemisk fremstilt RBF råvare. Ved lyseksponering endrer tablettene farge innen kort tid fra gult til grønt. Grunnet nedsatt fotostabilitet har produsent av TAB1 trukket preparatet fra markedet.
I denne oppgaven ble fotostabilitet av RBF råvarer i fast fase undersøkt. Bestrålingsforsøkene ble utført i henhold til ICH Guidelines (1996) (vedlegg 1). Krystallmodifikasjon, smeltepunkt og hygroskopisitet ble karakterisert for syntetisk fremstilt RBF (gammel RBF) og biokjemisk fremstilt RBF (ny RBF). Interaksjoner mellom RBF ny/gammel råvare og hjelpestoff/virkestoff i TAB1 formuleringen ble undersøkt. Råvarer og tablettformuleringer ble bestrålt i henhold til ICH krav for bekreftelsesstudier og fargeendring ble brukt som parameter for påvirking av bestråling. Deteksjon av nedbrytningsprodukter som følge av bestråling ble utført. Det ble også undersøkt om endringer i fremstillingsmetode og formulering kunne føre til bedret fotostabilitet av TAB1.
Studien viste at gammel RBF råvare og ny RBF råvare foreligger i ulike krystallformer med ulike smeltepunkt. Gammel RBF råvare har høyere smeltepunkt enn ny RBF råvare. Ny RBF råvare er mer hygroskopisk enn gammel RBF råvare. Ved forhøyet luftfuktighet adsorberer RBF ny råvare fuktighet fra omgivelsene. En mulig forklaring til observert fargeendring av TAB1 ved bruk av ny RBF råvare kan være at adsorbert fuktighet endrer brytningsindeksen for overflaten av tablettene. Endret brytningsindeks kan oppfattes visuelt som en fargeendring.
DSC undersøkelse viste dannelse av komplekser av RBF ny/gammel råvare og de øvrige virkestoffene/hjelpestoffene i TAB1 formulering. Fremstillingsmetoden for tabletter er av betydning for fargeendring av TAB1. Fremstilling ved våtgranulering gav større fargeendring for tabletter med RBF ny råvare sammenlignet med tabletter fremstilt ved direkte komprimering. Det er trolig at RBF ny råvare medfører større fargeendring av tabletter fremstilt ved våtgranulering på grunn av høyere hygroskopisitet enn gammel råvare.
Detekterte nedbrytningsprodukter av bestrålte tabletter var lumikrom og et ukjent nedbrytningsprodukt. Lumikrom er et kjent nedbrytningsprodukt av RBF.
I studien ble det utviklet en ny metode for bestråling og fargemåling av pulver. ICH Guideline tilråder at råvare i pulverform blir bestrålt i et 3 mm tykt lag i en petriskål dekket av plastfilm. Pulver bestrålt på den måten kan ikke fargemåles i utstyr tilgjengelig i studien. Prøvebeholdere kalt pulverkammer ble derfor utviklet. Pulverkammer var egnet til både bestråling og fargemåling av pulver ved bruk av tilgjengelig utstyr.
Studien viste at for RBF er tidspunkt for fargemåling etter bestråling av betydning. Ved forsinket fargemåling etter bestråling ses en mindre fargeendring av prøven sammenlignet med fargemåling direkte etter bestråling. Dette gjelder for både råvare og tabletter. Hvis fenomenet er overførbart til andre stoff kan dette være av betydning for retningslinjer for fotostabilitetstesting.