Effekter på insulinsekresjon og endotelfunksjon av DPP-IV-hemmeren sitagliptin (Januvia®) hos pasienter som har utviklet diabetes etter nyretransplantasjon.

Abstract

Introduksjon: Nyretransplanterte pasienter er i stor grad utsatt for kardiovaskulære sykdommer som hypertensjon, dyslipidemi, endoteldysfunksjon samt nedsatt glukosetoleranse (IGT)/nyoppstått diabetes etter transplantasjon (NODAT). Disse pasientene har en høyere risiko for prematur kardiovaskulær sykdom og død enn den generelle populasjonen. Behandling av diabetes i nyretransplanterte pasienter samt pasienter med nyresvikt representerer en utfordring. Sitagliptin (Januvia®) er en dipeptidylpeptidase-4-hemmer (DPP-4-hemmer) som øker de systemiske nivåene av inkretinhormonene glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropt peptid (GIP), siden disse hormonene hydrolyseres av DPP-4. Sitagliptin stimulerer dermed insulinsekresjon og hemmer glukagonfrigjøring indirekte, og dette er to sentrale mekanismer som er svekket ved IGT/NODAT. Nylig forskning indikerer at sitagliptin også reduserer inflammasjonsresponser in vitro. Dette er av potensiell interesse, da det tidligere er vist at systemiske inflammasjonsmarkører er assosiert med negative kardiovaskulære effekter i transplanterte pasienter.

Materialer og metoder: 25 pasienter med IGT/NODAT ble inkludert i en prospektiv, åpen, randomisert, kontrollert, kryss-over-studie bestående av fire uker med sitagliptinbehandling (dose justert etter nyrefunksjon) og fire uker uten behandling (kontrollperiode). Hovedinklusjonskriteriene var voksne nyretransplanterte pasienter fulgt mer enn ett år etter transplantasjon, med stabil nyrefunksjon og stabil prednisolondose, som hadde behov for (ekstra) antidiabetisk behandling. Pasienter med alvorlig leversykdom, estimert GFR < 25 mL/min/1,73 m2, gravide og pasienter på insulinbehandling ble ekskludert. Oral glukosetoleransetest (OGTT) for estimering av insulinsekresjon og – sensitivitet, C-peptid til glukose, kreatinin ratio (CPGCR) for estimering av insulinsekresjon justert for nyrefunksjon og Laser-Doppler flowmetri for bestemmelse av endotelfunksjon, ble utført før og etter hver studieperiode. Inflammasjonsmarkører ble analysert med ELISA-kit.

Resultater: Gjennomsnittsalderen ved inklusjon var 63,6+/-10,9 år (16 menn og 9 kvinner), og gjennomsnittlig tid siden transplantasjon var 3,5+/-5,3 år. Den immunsuppressive behandlingen bestod av ciklosporin, tacrolimus eller everolimus sammen med prednisolon og/eller mykofenolat. Fem av pasientene stod på glipizid og to på glimepirid for behandling av NODAT før inklusjon. Etter sitagliptinbehandling ble det observert en signifikant reduksjon i både fastende og postprandial blodglukose ved OGTT samt en signifikant økning i både insulinsekresjon og CPGCR. Hjemmemåling av blodsukker viste at sitagliptin reduserte fastende og postprandial blodglukose gjennom hele døgnet. Studien viste ikke relevante effekter av sitagliptin verken på endotelfunksjon eller plasmamarkører for kardiovaskulær risiko. Ingen alvorlige bivirkninger ble observert.

Konklusjon: Dette er den første studien hvor sitagliptin utprøves på nyretransplanterte pasienter. Medikamentet var generelt godt tolerert og representerer et verdifullt alternativ for behandling av NODAT i denne type pasienter som ikke har behov for insulinbehandling.

Introduction: Renal transplant recipients suffer to a high degree of cardiovascular disease such as; hypertension, dyslipidemia, endothelial dysfunction as well as impaired glucose tolerance (IGT)/new-onset diabetes after transplantation (NODAT). They have a higher mortality rate than the general population, mainly due to cardiovascular disease. Treating diabetes in renal transplant recipients and in patients with renal failure represents a challenge. Sitagliptin (Januvia®) is a dipeptidylpeptidase-4 inhibitor (DPP-4 inhibitor) that increases systemic levels of the incretin hormones glucagon like peptid-1 (GLP-1) and glucose dependent insulinotropic peptid (GIP), since these hormones are hydrolyzed by DPP-4. Indirectly sitagliptin hence stimulates insulin secretion and inhibits glucagon release, two central mechanisms in IGT/NODAT. Recent research indicates that sitagliptin also reduces inflammatory responses in vitro. This is of potential interest since it has previously been shown that systemic markers of inflammation are associated with negative cardiovascular effects in transplanted patients.

Methods: In a prospective, open, randomized, controlled, cross-over study we have included 25 patients with IGT/NODAT to receive sitagliptin (dose adjusted to renal function) or no treatment for 4 weeks each. Main inclusion criteria were adult renal transplant recipients followed for more than 1 year post transplant with stable renal function and stable prednisolone dose, who were in need of (additional) oral anti-diabetic treatment. Patients with severe liver disease, estimated GFR < 25 mL/min/1.73 m2, pregnant/nursing mothers and patients on insulin treatment were excluded. Oral glucose tolerance test (OGTT) for the estimation of insulin secretion and sensitivity, C-peptide to glucose, creatinine ratio (CPGCR) for renal function adjusted insulin secretion and Laser-Doppler flowmetry for determination of endothelial function were performed before and after each treatment phase. Inflammatory markers were analyzed with commercially available ELISA-kits.

Results: The average age of the included patients were 63.6+/-10.9 years (16 male and 9 female). They were studied 3.5+/-5.3 years after transplantation, and immunosuppressive treatment was cyclosporine, tacrolimus or everolimus together with prednisolone and/or mycophenolate. Five patients received glipizide and two glimepiride for treatment of NODAT prior to inclusion. Treatment with sitagliptin was followed by a significant decline in fasting and postprandial blood glucose following OGTT and an increase in insulin secretion and CPGCR. Home assessments of blood glucose showed significant reductions in blood glucose throughout the day. Furthermore, no relevant effect was demonstrated on endothelial function or plasma markers for cardiovascular risk. No serious adverse events were observed.

Conclusion: This is the first study where sitagliptin is tested in renal transplant recipients. The drug was well tolerated and may be a good alternative for treating NODAT in renal transplant recipients not in need of insulin treatment.