Abstract
Denne masteroppgaven omhandler syntese av 2-metoksiøstradiolanaloger ved å modifisere 2- posisjonen på A-ringen i østradiol. Opprinnelig var videre mål å studere egenskapene til disse analogene ved biologisk testing. Bakgrunn for dette er at de potensielt ville inneha tilsvarende/forbedrede egenskaper som 2-metoksiøstradiol, som angiogenesehemmere.
Fremstilling av potensielle toksiske analoger gikk over flere syntesetrinn fra utgangsstoffet 17-β-østradiol. Første syntese innebar en ortho-formylering av den aromatiske A-ringen i østradiol til intermediatet (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-dihydroksy-13-metyl-7,8,9,11,12,13,14, 15,16,17-decahydro-6H-syklopenta[a]fenantren-2-karbaldehyd) (9) og (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-dihydroksi-13-metyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-syklopenta[a]fenantren-4-karbaldehyd (11). Forbindelsene (9) og (11) ble dannet i regioisomerisk blanding i et utbytte på 85 %. 2-Isomeren (9) ble renset ved søylekromatografi i 39 % utbytte.
Neste syntese var reduktiv aminering av aldehydet for å fremstille salicylaminer. Målet var å fremstille fem salicylaminer fra forbindelse (9). Prosedyren med NaBH4 som reduksjons-middel ble først forsøkt på to salicylaldehyder. 4-Metyl-2-((fenylamino)metyl)fenol (27) ble fremstilt i 76 % utbytte og 2,4-dikloro-6-((fenyl- amino)metyl)fenol (29) i 50 % utbytte. Det ble gjort fem forsøk på å fremstille salisylaminer av (9). Fire synteser var vellykket, og gav (8R,9S,13S, 14S,17S)-13-metyl-2-((fenylamino)metyl)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahydro-6H-syklo- penta[a]fenantren-3,17-diol (21) i 75 % utbytte, (8R,9S,13S,14S,17S)-2-((tert-butyl-amino) metyl)-13-metyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahydro-6H-syklopenta[a] fenantren-3,17-diol (22) i 61 % utbytte, (8R,9S,13S,14S,17S)-2-((sykloheksylamino)metyl)-13-metyl-7,8,9,11,12, 13,14,15,16,17-dekahydro-6H-syklopenta[a]fenantren-3,17-diol (24) i 89 % utbytte og (8R,9S,13S,14S,17S)-2-((benzyl-amino)metyl)-13-metyl-7,8,9,11,12,13,14, 15, 16,17-dekahydro-6H-syklopenta[a]fenantren-3,17-diol (25) i 86 % utbytte.
Siste forsøk på reduktiv aminering var basert på en prosedyre med bruk av 5-etyl-2-metyl- pyridinboran kompleks (PEMB) som reduksjonsmiddel. Dette gav salicylaminet N-benzyl-1-(2,4,6-trimetoksifenyl)metanamin (31) i 66 % utbytte og (8R,9S,13S,14S,17S)-2-((benzyl- amino)metyl)-13-metyl-7,8,9,11,12,13,14,15, 16,17-dekahydro-6H-syklopenta[a] fenantren-3,17-diol (25) i 65 % utbytte.