Interaksjoner mellom MEK/ERK-signalveien og celledød indusert av caspaseaktivatorene PAC-1 og 1541

Abstract

Apoptotisk celledød er en fundamental prosess i cellulær homeostase og utvikling av vitale organer i multicelluære organismer. Apoptose er nøye regulert av ulike signalveier som utgjør en kompleks balansegang mellom død og overlevelse, og har blitt studert av forskere i årevis. Ubalanse i denne reguleringen gir opphav til patologiske tilstander som kreft, autoimmune og nevrodegenerative sykdommer. For å kunne behandle slike abnormaliteter er det behov for mer kunnskap om de biokjemiske og cellulære mekanismene som er involvert i reguleringen av en celles liv og død.

Caspaser er en gruppe proteaser som gjennom kløyving av intracellulære substrater driver apoptoseprosessen fremover. Vekstfaktorer kan beskytte mot apoptose gjennom blant annet MEK/ERK-signalveien, en MAP-kinase kaskade som fremmer proliferasjon, differensiering og overlevelse. I dette arbeidet er interaksjonen mellom vekstfaktoren EGF og caspase-3 studert ved bruk av de rapporterte caspase-3-aktivatorene PAC-1 og 1541 som eksperimentelle verktøy i PC12-celler og kyllingkornceller.

PAC-1 og 1541 induserte celledød både i PC12-celler og kyllingkornceller, men ingen eller en liten økning av caspase-3-aktivitet ble påvist. Sen induksjon av celledød og tendens til reduksjon av celledød ved sen tilsetning av caspase-3-inhibitor tyder på at PAC-1 og 1541 bruker lang tid på å aktivere caspase-3. Ufullstendig beskyttelse mot celledød med caspase-3-inhibitor kan tyde på at celledøden også skyldes andre prosesser i cellene. Reduksjon av celledød med EGF og tegn til økt celledød med MEK-inhibitor tyder på en "crosstalk" mellom caspase-3 og MEK/ERK signalveien. Dette støttes av at PAC-1 og 1541 viste tegn til å gi en reduksjon av P-ERK som syntes å bli reversert av EGF og caspase-3-inhibitor.

Det kan konkluderes med at PAC-1 og 1541 kan indusere celledød i PC12-celler og kyllingkornceller, men at slike små molekylære aktivatorer av caspaser kan ha en mer kompleks virkningsmekanisme enn tidligere antatt. Dette er noe som bør kartlegges videre. Spesifikke aktivatorer av caspase-3 kan bli viktige verktøy for å forstå regulering av apoptose både i kreftceller og i nerveceller.