Karakterisering av regulatoriske regioner oppstrøms for WWOX

Abstract

Det humane genet WWOX har blitt identifisert av flere uavhengige forskningsgrupper i forbindelse med studier av strukturelle abnormaliteter av kromosom 16q i ulike krefttyper. Dette genet er lokalisert innenfor kromosom 16q23.3-24.1, et område hvor det er observert høy frekvens av tap av heterozygositet (LOH) i en rekke tumorer og tumorcellelinjer. Det er observert endret WWOX-ekspresjon i flere krefttyper, inkludert karsinomer av bryst, prostata, luftrør, lunge, bukspyttkjertel og mage. I flere tumorer og tumorcellelinjer av ulik opprinnelse, hvor nivået av fullengde WWOX transkript er svært lavt, har det blitt påvist uttrykk av kortere, ufullstendige WWOX transkripter. Flere observasjoner har indikert at WWOX-proteinet fungerer som en tumor suppressor, og WWOX har blitt vist å interagere med p53 homologen, p73. Det homologe proteinet i mus WOX1, som har 93 % identisk aminosyresekvens med det humane proteinet, antas å være involvert i apoptose. I forbindelse med karakteriseringen av WWOX, ble det i denne oppgaven utført reporterstudier av en region oppstrøms for WWOX i to humane cellelinjer. Det ble identifisert flere regioner som påvirket den transkripsjonelle aktiviteten til reporterkonstruktene. Resultatene indikerte også celletypespesifikk regulering av WWOX-genet. Komparative sekvenssammenlikninger med sekvenser fra mus og rotte identifiserte en rekke konserverte regioner i området oppstrøms for WWOX, og det ble også detektert flere transkripsjonsfaktorseter i enkelte av disse regionene. Videre studier av reguleringen av transkripsjonen av WWOX er nødvendig for å verifisere og identifisere funksjonelle regulatoriske elementer i regionen oppstrøms for genet.