Abstract
Globalt er brystkreft den kreftformen som rammer flest kvinner, og radiologisk avbildning ved bruk av mammografi og ultralyd er i dag primære utredningsmodaliteter for deteksjon og karaterisering av denne kreftformen. Imidlertid demonstrerer disse radiologiske bildemodalitetene begrensninger med hensyn til den diagnostiske prestasjonen og viser generelt en lav spesifisitet, spesielt ved vurdering av unge kvinner.
Dynamisk kontrastforsterket MR-avbildning har de siste tiårene fremstått som en lovende metode for evalueringen av pasienter med brystkreft. Denne suksessen skyldes metodenes evne til å identifisere fysiologiske forskjeller i ulike cancervev gjennom beskrivelsen av kontrastmiddelets distrubusjon i vevet over tid. Ved å analysere denne dynamiske distribusjonen gjennom relevante kinetiske modeller, kan en estimere fysiologisk-assosierte biomarkører som kan bidra til en forbedret karakterisering av brystlesjoner. Bildebaserte biomarkører som demonstrerer en signifikant evne til å differensiere mellom ulike typer lesjoner, kan da bistå den diagnostiske vurderingen av pasienter med brystkreft og dermed øke den diagnostiske prestasjonen sammenlignet med konvensjonelle utredningsmodaliteter.
I denne oppgaven ble det utført en høy temporal dynamisk kontrastforsterket MR-avbildning av 40 pasienter med totalt 41 brystlesjoner. Ulike akvisisjonsmetoder og kinetikkmodeller ble evaluert. Det dynamiske kontrastforløpet ble beskrevet med to ulike metoder: Deskriptiv evaluering av signalintensitetens dynamiske forandringsmønster og ved en kvantitativ evaluering av kontrastmiddelets tidsavhengige distribusjon. Histopatologisk diagnose forelå i alle pasienter.
I den kvantitative beskrivelsen av brystlesjonenes fysiologiske og anatomiske egenskaper ble det utført en matematisk modellering av det observerte kontrastforløpet ved å bruke en farmakokinetisk to-roms modell. Denne modelleringen forutsetter bestemmelsen av det individuelle kontrastforløpet i pasientens blodplasma ved hjelp av en arteriell inputfunksjon (AIF). Modellen tillater en kvantitativ estimering av overføringskonstantene Ktrans og kep, samt volumfraksjonene til plasma og det ekstravaskulære ekstracellulære rom (vp og ve). Da det viste seg at en AIF-estimering var vanskelig å oppnå i alle pasienter, ble det i tillegg gjort analyse med bruk av en idealisert pasient-uavhengig AIF.
I den deskriptive evalueringen identifiseres egenskaper ved lesjonenes kontrastforløp gjennom fem forskjellige biomarkører. Disse inkluderer den dynamiske signalkurvens tid til maksimumverdi (TTP), arealet under kurven (AUC), maksimal signalforsterkning (Peakenh), samt signalkurvens innvaskings og utvaskingsrate (Wash-in og Wash-out).
Bruken av et dobbelt-ekko opptak tillater estimeringen av vevets transversale relaksasjonsrate, R2*, under forutsetning av en mono-eksponentiell signalendring som funksjon av ekkotid. I denne oppgaven ble den dynamiske R2*-kurven evaluert ved å estimere den maksimale R2*-forsterkningen basert på vevets prekontrastverdi.
De forskjellige biomarkørene ble analysert mot histologisk patologi ved å anvende statistiske signifikanstester med hensyn på deres prediktive styrke, samt diagnostiske tester med hensyn på deres sensitivitet, spesifisitet og diagnostiske nøyaktighet. I tillegg ble logistisk regresjon utført for å oppnå en optimal tilpasning mellom pasientenes histologi og biomarkørenes estimerte verdier.
En viktig hypotese i denne oppgaven var at tumors heterogenitet er en betydningsfull faktor i den diagnostiske evauleringen av brystlesjoner. I en heterogen
8
tumor kan den estimerte gjennomsnittlige biomarkørverdien overse regionale forskjeller, og da de mest aggressive og klinisk avgjørende regionene av tumor. I denne oppgaven ble derfor de forskjellige biomarkørene estimert fra ulike deler av tumorvolumets verdifordeling. Dette innebærer estimeringen av tumorvolumets gjennomsnittlige biomarkørverdi samt en rekke persentilverdier. På denne måten kan mulige små maligne områder i en større heterogen tumor identifiseres. Det ble her funnet at en signifikant høyere prediktiv evne kan oppnås ved å identifisere de regionene i tumor som demonstrerer mest abnormale egenskaper.
I denne oppgaven ble det funnet at maligne brystlesjoner demonstrerte en signifikant kortere TTP sammenlignet med benigne brystlesjoner. I tillegg demonstrerte den kvantitative biomarkøren vp en signifikant høyere verdi i maligne brystlesjoner sammenlignet med benigne brystlesjoner. Ved å identifisere tumorvolumenes 95-persnetil av den kvantitative biomarkøren kep, demonstrerte denne en signifikant høyere verdi i maligne brystlesjoner sammenlignet med benigne brystlesjoner. Blant de kvalitative biomarkørene demonstrerte kep en signifikant høyere verdi i maligne brystlesjoner sammenlignet med benigne brystlesjoner. Dersom alle fibroadenom (FA) og invasive duktale karsinom (IDC) betraktes separat demonstrerte den kvalitative ve signifikant høyere verdi i FA. Videre ble det funnet at maligne brystlesjoner demonstrerte en signifikant høyere R2*-forsterkningen sammenlignet med benigne brystlesjoner. Resultatet viser at disse biomarkørene kan anvendes som diagnostiske prediktorer ved evaluering av pasienter med brystkreft.
Basert på tumorvolumets 95-persentil ble det etablert multivariate regresjonsmodeller gjennom en baklengs trinnvis elimineringsprosess av signifikante biomarkører. Denne analysen viste at kombinasjonen av de tre biomarkørene R2*-peakenh, TTP og den kvantitative vp gav den mest optimale diagnostiske prestasjonen. Regresjonen demonstrerte en diagnostisk nøyaktighet på 93 % med hensyn til å differensiere mellom maligne og benigne brystlesjoner. Dette korresponderer med sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 80 % og 100 %. Dersom FA og IDC betraktes separat ble det oppnådd en diagnostisk nøyaktighet på 98 %. Dette korresponderer med en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 93 % og 93 %.
Kvantitativ estimering av farmakokinetiske biomarkører forutsetter en nøyaktig måling av den arterielle inputfunksjonen (AIF). Denne viste seg å være svært vanskelig å måle i alle pasienter, noe som førte til en spredning og unøyaktighet i de kvantitative biomarkørene. En normaliseringsmetode ble derfor introdusert hvor det farmakokinetiske forholdet mellom de forskjellige pasientenes parenkymvev og tumorvev ble identifisert. Denne metoden ble utviklet med det formål å redusere eventuelle feil ved den farmakokinetiske analysen som følge av en insuffisient AIF. Den normaliserte Ktrans ble identifisert som den mest prediktive biomarkøren, og demonstrerte en signifikant høyere verdi i maligne brystlesjoner sammenlignet med benigne brystlesjoner. Ved å introdusere den normaliserte Ktrans som en erstatning for det kvantitative farmakokinetiske bidraget i den logistiske regresjonsmodellen, ble det oppnådd en diagnostisk nøyaktighet på 96 % vedrørende differensieringen av benigne og maligne brystlesjoner. Dette korresponderer med en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 90 % og 94 %. Dersom FA og IDC betraktes separat, differensierte den multivariate regresjonsmodellen suksessfult samtlige av disse.
Resultatene viste at den dynamiske bildeinformasjonen som er ervervet fra de høyt temporale bildene, introduserer en verdifull informasjon som kan bistå den diagnostiske vurderingen av pasienter med brystkreft.