| dc.description.abstract | Bakgrunn: Pasienter opplever store forskjeller i dosebehov og klinisk respons ved behandling med legemidler som metaboliseres av CYP2D6. Solanidin, som finnes naturlig i potet, er nylig funnet å være en mulig diettbasert biomarkør for CYP2D6-aktivitet. Hensikten med denne studien var å undersøke tre ulike aspekter av metabolsk ratio for solanidin som biomarkør for CYP2D6-aktivitet: (1) korrelasjon med metabolisme av CYP2D6-substratet venlafaksin, (2) reliabilitet ved repeterte målinger, og (3) effekten ved samtidig bruk av CYP2D6-hemmer. Metode: Denne retrospektive studien baserte seg på rutineanalyser av serumprøver ved Senter for psykofarmakologi (SFP), Diakonhjemmet sykehus, i perioden 2019-2022. Solanidin og fire antatt CYP2D6-medierte solanidinmetabolitter (M414, M416, M440 og M444) ble semi-kvantifisert ved reprosessering av High Resolution Mass Spectometry (HRMS) datafiler, en metode som tillater at andre analytter enn de opprinnelig rekvirerte kan undersøkes uten reanalyse. Analyttene ble identifisert i kromatogrammene ved hjelp av nøyaktig masse og isotopmønster. Metabolske ratioer (MR) ble beregnet for hver metabolitt ved å dividere topparealene av hver metabolitt med morsubstans (solanidin). Delprosjekt 1 inkluderte pasienter behandlet med venlafaksin som hadde tilgjengelige serumkonsentrasjoner av venlafaksin, N- og O-demetylvenlafaksin målt 10-30 timer etter siste administrerte dose. Korrelasjon mellom solanidin MR for hver metabolitt og O-demetylvenlafaksin/venlafaksin og O-/N-demetylvenlafaksin ble testet ved Spearman’s korrelasjonstest. Parameterne med sterkest korrelasjon ble videre undersøkt i undergrupper av CYP2D6 genotype-predikert fenotype (langsomme omsettere (PM), intermediære omsettere (IM), normale omsettere (NM) og ultraraske omsettere (UM)). Til delprosjekt 2 var det planlagt å inkludere ca. 2000 serumprøver fordelt på 7-9 prøver per pasient. Intraklassekorrelasjonskoeffisienten (ICC) ble beregnet som mål på reliabilitet for repeterte målinger av solanidin MR. Delprosjekt 3 inkluderte NM-pasienter som hadde tilgjengelige serumprøver med og uten bruk av CYP2D6-hemmer (paroksetin, fluoksetin, bupropion og levomepromazin). Effekten av CYP2D6-hemmer på solanidin MR ble undersøkt ved bruk av paret t-test. For alle de statistiske testene ble p<0.05 betraktet som statistisk signifikant. Resultater: Det ble vist en moderat til sterk positiv korrelasjon mellom de fire solanidinmetabolittratioene og både O-demetylvenlafaksin/venlafaksin og O-/N-demetylvenlafaksin (rho 0.56-0.70, p<0.0001, n=219). Korrelasjonen var sterkest mellom M444/solanidin og O-/N-demetylvenlafaksin. Undergruppeanalysene viste at denne korrelasjonen var delvis opprettholdt i NM-pasienter (rho 0.54, p<0.0001), IM-pasienter (rho 0.61, p<0.0001) og PM-pasienter (rho 0.68, p=0.01). Videre ble reliabiliteten for M414/solanidin i 1769 serumprøver fordelt på 249 pasienter klassifisert som god (ICC 0.82), og moderat for de andre metabolittratioene (ICC 0.67-0.72). Til slutt ble det identifisert 14 NM-pasienter med målinger før og etter oppstart med CYP2D6-hemmer. Blant disse pasientene ble alle solanidinmetabolittratioene vist å være signifikant lavere ved samtidig bruk av CYP2D6-hemmer (p=0.0003-0.0021). Konklusjon: Korrelasjonen mellom MR av solanidin og CYP2D6-substratet venlafaksin indikerer at solanidin MR delvis kan forutsi individuell CYP2D6-aktivitet. De opprettholdte korrelasjonene blant NM- og IM-pasienter tyder dessuten på at solanidin MR predikerer CYP2D6-aktivitet bedre enn genotype-predikert fenotype alene. Reliabiliteten av solanidin metabolskeratioer ved repeterte målinger var moderat til god. Effekten av CYP2D6-hemmer på solanidin MR bekrefter antagelsen om at solanidin har CYP2D6-spesifikk metabolisme. Samlet viser denne studien at solanidin MR er en lovende diettbasert biomarkør for CYP2D6. Solanidin MR kan potensielt bidra til bedre persontilpasset dosering og redusert risiko for bivirkninger eller terapisvikt hos pasienter som behandles med CYP2D6-substrater. | nob |